郭 澤 湯華陽 王再興 林 達(dá) 李 卉 陳 越 趙 煦 楊 森

1安徽醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院皮膚性病科，合肥，230022；2安徽醫(yī)科大學(xué)，合肥，230000

梅毒(syphilis)是蒼白螺旋體所引起的一種性傳播疾病，幾乎可侵犯全身各器官，并產(chǎn)生多種多樣的癥狀和體征。神經(jīng)梅毒(neurosyphilis)則是蒼白螺旋體侵犯中樞神經(jīng)系統(tǒng)導(dǎo)致的腦膜、腦、血管或脊髓等部位病變，可產(chǎn)生各種精神神經(jīng)系統(tǒng)癥狀[1]。目前神經(jīng)梅毒的診斷尚無金標(biāo)準(zhǔn)，按照目前使用較廣泛的診斷標(biāo)準(zhǔn)，會(huì)存在腦脊液TPPA陽性，可確診神經(jīng)梅毒，但TRUST陰性的患者，對(duì)于這部分患者的診斷及治療仍存在爭議。腦脊液白蛋白商數(shù)(Albumin quotient, QALB)可反映血腦屏障完整性[2]，IgG指數(shù)可用于提示腦脊液特異IgG抗體是否在鞘內(nèi)產(chǎn)生，兩者對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染性疾病的診斷有輔助意義[3，4]。但目前針對(duì)亞洲人群的白蛋白商數(shù)及IgG指數(shù)相關(guān)研究尚少見報(bào)道。為提高神經(jīng)梅毒的診斷效率，為疾病的防控、臨床診斷與治療提供理論依據(jù)，本文對(duì)205例梅毒住院患者的腦脊液改變進(jìn)行回顧性分析，報(bào)道如下。

1 材料和方法

1.1 臨床資料 本研究收集2017年1月至2020年8月安徽醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院皮膚性病科梅毒住院患者205例。神經(jīng)梅毒的診斷標(biāo)準(zhǔn)參考2020年中國疾病控制中心梅毒診療指南[5]：①有梅毒感染證據(jù)，即血清梅毒螺旋體明膠凝集試驗(yàn)(TPPA)陽性，血清甲苯胺紅不加熱血清試驗(yàn)(TRUST)陽性，且腦脊液TPPA陽性；②腦脊液TRUST陽性；③腦脊液TRUST陰性，但腦脊液白細(xì) 胞計(jì)數(shù)≥5×106/L和/或腦脊液蛋白定量>0.5 g/L，且無引起異常的其他原因；符合①同時(shí)具備②或③即可診斷神經(jīng)梅毒。所有患者血清HIV抗體均為陰性，腦脊液墨汁染色、抗酸染色均陰性，并排除精神類疾病家族史。

1.2 方法 本研究將205例梅毒患者根據(jù)腦脊液檢查結(jié)果分為非神經(jīng)梅毒組和神經(jīng)梅毒組，其中神經(jīng)梅毒組根據(jù)腦脊液TRUST結(jié)果分為TRUST陽性組和陰性組。所有患者均行血清TPPA、TRUST及免疫球蛋白檢查以及腦脊液常規(guī)、生化、IgG、白蛋白、TPPA及TRUST檢查，比較白蛋白商數(shù)及IgG指數(shù)在組間差異及診斷的敏感性及特異性等。白蛋白商數(shù)計(jì)算公式為：CSF白蛋白(mg/L)×103/血清白蛋白(g/L)，白蛋白商數(shù)增高提示腦脊液球蛋白含量增高，大于8.0則認(rèn)為血腦屏障可能受損，可見于神經(jīng)梅毒患者[2,4]。腦脊液IgG指數(shù)計(jì)算公式為：[CSF-IgG(mg/L)/血清IgG(mg/L)]/[CSF白蛋白(mg/L)/血清白蛋白(mg/L)]，指數(shù)超過0.7，表示由中樞神經(jīng)系統(tǒng)合成IgG抗體[6,7]。以白蛋白商數(shù)8.0及IgG指數(shù)0.7為界,將非神經(jīng)梅毒組分為真陰性(true negative，TN)：白蛋白商數(shù)≤8.0/IgG指數(shù)<0.7和假陰性(false negative，F(xiàn)N)：白蛋白商數(shù)>8.0/IgG指數(shù)≥0.7；將神經(jīng)梅毒組分為真陽性(true positive，TP)：白蛋白商數(shù)>8.0/IgG指數(shù)≥0.7和假陽性(false positive，F(xiàn)P)：白蛋白商數(shù)≤8.0/IgG指數(shù)<0.7)。敏感性=TP/TP+FN；特異性=TN/TN+FP；陽性預(yù)測值=TP/TP+FP；陰性預(yù)測值=TN/FN+TN；診斷效率=(TP+TN)/(TP+FP+TN+FN)。

2 結(jié)果

2.1 人口學(xué)特征 205例梅毒患者根據(jù)腦脊液檢查結(jié)果分為非神經(jīng)梅毒組和神經(jīng)梅毒組，其中124例非神經(jīng)梅毒，其中男性患者32例，女性患者92例，平均年齡(35.50±12.39)歲。81例神經(jīng)梅毒確診患者(49例TRUST陰性，32例TRUST陽性)，其中男性47例，女性34例，平均年齡(48.41±11.44)歲。神經(jīng)梅毒組平均年齡顯著高于非神經(jīng)梅毒組(P<0.001，t=-7.46)。神經(jīng)梅毒組中男性患者比例58.02%顯著高于非神經(jīng)梅毒組中男性患者比例25.80%(P<0.001，χ2=25.82，OR=0.21)。

2.2 腦脊液檢查結(jié)果 非神經(jīng)梅毒組腦脊液總蛋白含量均<0.5 g/L，平均值(0.36±0.17)g/L。腦脊液白細(xì)胞數(shù)均<5.0×106/L，中位數(shù)為2×106/L。

神經(jīng)梅毒組患者腦脊液TPPA均為陽性，TRUST陽性患者32例(39.51%)，TRUST滴度范圍1∶1～1∶8，中位數(shù)為1∶2。腦脊液總蛋白含量平均值(0.65±0.85)g/L，蛋白含量>0.5 g/L共53例(65.43%)，≤0.5g/L共28例(34.57%)。腦脊液白細(xì)胞數(shù)中位數(shù)為7×106/L，腦脊液白細(xì)胞數(shù)≥5×106/L共35例(43.21%)，腦脊液白細(xì)胞數(shù)<5×106/L共46例(56.79%)。

神經(jīng)梅毒組腦脊液蛋白含量[(0.65±0.85)g/L]顯著高于非神經(jīng)梅毒組[(0.36±0.17)g/L](P<0.01，t=-3.64)；神經(jīng)梅毒組腦脊液白細(xì)胞含量中位數(shù)為7×106/L，顯著高于非神經(jīng)梅毒組中位數(shù)2×106/L(P<0.001，Z=4.23)，見表1。

2.3 白蛋白商數(shù) 非神經(jīng)梅毒組白蛋白商數(shù)均值為(4.63±2.03)。非神經(jīng)梅毒組中白蛋白商數(shù)>8.0有8例(6.45%)，≤8.0有116例(93.54%)，見表1。

神經(jīng)梅毒組白蛋白商數(shù)均值為(6.98±3.80)，其中TRUST陰性患者均值為(6.80±3.63)，TRUST陽性患者均值為(7.25±4.09)。其中白蛋白商數(shù)>8.0有22例(27.16%)，≤8.0有59例(72.84%)。TRUST陰性患者中白蛋白商數(shù)>8.0有13例(44.90%)，TRUST陽性患者中白蛋白商數(shù)>8.0有9例(28.12%)，見表1，2。

神經(jīng)梅毒組白蛋白商數(shù)均值(6.98±3.80)顯著高于非神經(jīng)梅毒組白蛋白商數(shù)均值(4.63±2.03)(P<0.001，t=-5.66)，見表1；神經(jīng)梅毒組中，白蛋白商數(shù)在腦脊液TRUST陰性(6.80±3.63)和TRUST陽性(7.25±4.09)的神經(jīng)梅毒患者之間的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.61，t=-0.51)；白蛋白商數(shù)>8.0檢出率在腦脊液TRUST陰性(44.90%)和TRUST陽性(28.12%)的神經(jīng)梅毒患者之間無顯著差異(P=0.87，χ2=0.025，OR=0.92)，見表2。

以2020中國疾病控制中心梅毒診療指南作為神經(jīng)梅毒的診斷標(biāo)準(zhǔn)，白蛋白商數(shù)在神經(jīng)梅毒診斷方面，敏感性為73.33%，特異性66.29%，陽性預(yù)測值27.16%，陰性預(yù)測值93.55%,診斷效率67.32%。見表3。

表1 205例梅毒患者的人口特征和實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果

表2 81例神經(jīng)梅毒白蛋白商數(shù)及IgG指數(shù)分析

表3 白蛋白商數(shù)敏感性、特異性、陽性預(yù)測值、陰性預(yù)測值及診斷效率

2.4 腦脊液IgG指數(shù) 非神經(jīng)梅毒組腦脊液IgG指數(shù)均值為(0.67±0.48)。以IgG指數(shù)0.7為標(biāo)準(zhǔn)，非神經(jīng)梅毒組中IgG指數(shù)≥0.7有40例(32.26%)，這40例患者中腦脊液總蛋白含量>0.5 g/L共3例(7.50%)，腦脊液白細(xì)胞數(shù)≥5共7例(17.50%)。這40例患者眼部檢查、頭顱MRI、心臟彩超及四肢長骨攝片等均未見梅毒特異性損害，雙側(cè)腦干聽覺誘發(fā)電位均未見明顯異常，見表1。

神經(jīng)梅毒組腦脊液IgG指數(shù)均值為(1.51±1.16)，其中TRUST陰性患者均值為(1.10±0.84)，TRUST陽性患者均值為(2.14±1.31)。神經(jīng)梅毒組中IgG指數(shù)≥0.7有59例(72.84%)，IgG指數(shù)<0.7的22例神經(jīng)梅毒患者腦脊液總蛋白含量≤0.5g/L共9例(40.91%)，腦脊液白細(xì)胞數(shù)≤5共16例(72.73%)。這些患者均為無癥狀神經(jīng)梅毒，眼部檢查、頭顱MRI、心臟彩超及四肢長骨攝片等均未見梅毒特異性損害，其中2例腦干聽覺誘發(fā)電位示存在異常伴聽力下降。TRUST陰性組中IgG指數(shù)≥0.7有30例(61.22%)，TRUST陽性組中IgG指數(shù)≥0.7有29例(90.63%)，見表1，2，3。

神經(jīng)梅毒組腦脊液IgG指數(shù)均值(1.51±1.16)顯著高于非神經(jīng)梅毒組(0.67±0.48)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.001，t=-6.15)，見表1。神經(jīng)梅毒組中，腦脊液TRUST陽性患者IgG指數(shù)均值(2.14±1.31)顯著高于TRUST陰性患者(1.10±0.84)(P<0.001，t=-3.96)；IgG指數(shù)≥0.7檢出率在腦脊液TRUST陽性的神經(jīng)梅毒患者為90.63%，顯著高于腦脊液TRUST陰性的神經(jīng)梅毒患者61.22%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01，OR=0.16)，見表2。

以2020中國疾病控制中心梅毒診療指南作為神經(jīng)梅毒的診斷標(biāo)準(zhǔn)，IgG指數(shù)在神經(jīng)梅毒診斷方面，敏感性為59.60%，特異性79.25%，陽性預(yù)測值72.84%，陰性預(yù)測值67.74%,診斷效率69.76%，見表4。

表4 IgG指數(shù)敏感性、特異性、陽性預(yù)測值、陰性預(yù)測值及診斷效率

3 討論

神經(jīng)梅毒是一種可以引起神經(jīng)組織和血管病變的慢性中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病，可在初次感染后5～10年發(fā)病[8]。約13.5%～30%未經(jīng)治療的梅毒患者最終進(jìn)展為神經(jīng)梅毒[8,9]。目前神經(jīng)梅毒的診斷尚無金標(biāo)準(zhǔn)，結(jié)合國內(nèi)目前臨床檢驗(yàn)現(xiàn)狀，需綜合考慮梅毒血清學(xué)結(jié)果、CSF白細(xì)胞計(jì)數(shù)、蛋白含量以及CSF TPPA/VDRL結(jié)果。CSF白細(xì)胞計(jì)數(shù)和蛋白含量變化并非梅毒特異性，而高度特異性的VDRL試驗(yàn)開展較少，主要以梅毒血清甲苯胺紅不需加熱血清試驗(yàn)替代，近年有研究證實(shí)CSF血清甲苯胺紅不需加熱血清試驗(yàn)同樣可用于神經(jīng)梅毒的診斷并已納入神經(jīng)梅毒診斷標(biāo)準(zhǔn)[10,11]，故本文亦采用TRUST方法檢測CSF。

既往研究證實(shí)腦脊液白細(xì)胞計(jì)數(shù)與病情活動(dòng)性密切相關(guān)，可作為觀察治療療效的敏感指標(biāo)[12,13],本研究結(jié)果亦顯示神經(jīng)梅毒組腦脊液白細(xì)胞含量中位數(shù)顯著高于非神經(jīng)梅毒組。腦脊液蛋白質(zhì)含量增高是血腦屏障功能障礙的標(biāo)志[14]，腦脊液球蛋白與白蛋白的比例變化稱作白蛋白商數(shù)，白蛋白商數(shù)增高提示腦脊液球蛋白含量增高，一般認(rèn)為>8.0則提示血腦屏障可能受損，可見于神經(jīng)梅毒患者[2,4]。本文研究結(jié)果證實(shí)神經(jīng)梅毒組腦脊液白蛋白商數(shù)較非神經(jīng)梅毒組明顯升高，兩組相比有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.001),腦脊液TRUST陽性的神經(jīng)梅毒組中白蛋白商數(shù)>8.0的陽性檢出率更高，但總體而言在神經(jīng)梅毒組中只有30%左右患者白蛋白商數(shù)>8.0。這一方面可能與患者中樞神經(jīng)系統(tǒng)受損嚴(yán)重程度不同相關(guān)；另一方面可能與梅毒感染中樞神經(jīng)系統(tǒng)的機(jī)制有關(guān)，目前有研究證實(shí)梅毒螺旋體可能通過腦膜淋巴管誘發(fā)免疫反應(yīng)，而不一定完全通過血腦屏障入侵中樞神經(jīng)系統(tǒng)[15]。

IgG指數(shù)是鞘內(nèi)合成IgG的指標(biāo)，在TRUST實(shí)驗(yàn)結(jié)果陰性，又懷疑患者為神經(jīng)梅毒時(shí)，可以用CSF-IgG指數(shù)來檢測抗螺旋體抗體是來自血液還是中樞神經(jīng)系統(tǒng)所合成，一般認(rèn)為指數(shù)超過0.7，表示中樞神經(jīng)系統(tǒng)合成IgG抗體。我們的研究證實(shí)神經(jīng)梅毒組IgG指數(shù)顯著高于非神經(jīng)梅毒組，與國內(nèi)既往報(bào)道的亞洲人群梅毒患者相關(guān)數(shù)據(jù)吻合[16,17]。對(duì)神經(jīng)梅毒組患者進(jìn)一步分析發(fā)現(xiàn)腦脊液TRUST陽性組患者腦脊液IgG指數(shù)明顯高于腦脊液TRUST陰性組，由于腦脊液TRUST陽性常被認(rèn)為是神經(jīng)系統(tǒng)存在活動(dòng)性梅毒感染的表現(xiàn)[18,19]，可見IgG指數(shù)可作為活動(dòng)性神經(jīng)梅毒的輔助診斷及預(yù)測指標(biāo)。神經(jīng)梅毒TRUST陰性組中，19例的患者IgG指數(shù)<0.7，其中13例白蛋白商數(shù)<8.0，提示IgG并非來源于鞘內(nèi)，血腦屏障完整。此外本研究結(jié)果證實(shí)IgG指數(shù)用于神經(jīng)梅毒診斷特異性較高，與既往報(bào)道略有不同，考慮為既往報(bào)道中采用VDRL作為神經(jīng)梅毒診斷金標(biāo)準(zhǔn)，VDRL實(shí)驗(yàn)本身敏感性較低，陽性病例數(shù)少，故而對(duì)結(jié)果評(píng)判有影響[17]。

綜上所述，通過對(duì)205例梅毒患者的外周血及腦脊液檢查結(jié)果分析，神經(jīng)梅毒患者腦脊液中白細(xì)胞及蛋白含量、白蛋白商數(shù)及IgG指數(shù)較非神經(jīng)梅毒組明顯升高；白蛋白商數(shù)用于神經(jīng)梅毒診斷陰性預(yù)測值較高，IgG指數(shù)用于神經(jīng)梅毒診斷特異性較高，白蛋白商數(shù)和IgG指數(shù)可作為神經(jīng)梅毒診斷的輔助手段。