文圖/《中國醫(yī)藥導(dǎo)報(bào)》主筆 潘 鋒

腦科學(xué)與類腦研究是未來醫(yī)學(xué)和生命科學(xué)最重要的前沿領(lǐng)域之一，我國正面臨越來越多的與社會(huì)快速發(fā)展相伴的腦健康問題，迫切需要加強(qiáng)神經(jīng)精神疾病轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)研究，降低腦疾病發(fā)病率、致殘率和死亡率，臨床神經(jīng)科學(xué)發(fā)展迎來了新的機(jī)遇與挑戰(zhàn)。日前，中華醫(yī)學(xué)會(huì)在其官網(wǎng)發(fā)布《中華醫(yī)學(xué)會(huì)關(guān)于2020 年中華醫(yī)學(xué)科技獎(jiǎng)獎(jiǎng)勵(lì)的決定》，決定授予80 個(gè)項(xiàng)目為中華醫(yī)學(xué)科技獎(jiǎng)醫(yī)學(xué)科學(xué)技術(shù)獎(jiǎng)，其中“腦血管畸形外科治療腦功能保護(hù)創(chuàng)新技術(shù)的建立及推廣應(yīng)用”等4 個(gè)二等獎(jiǎng)獲獎(jiǎng)項(xiàng)目聚焦腦科學(xué)基礎(chǔ)研究和轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)研究，研究成果的推廣應(yīng)用將為我國臨床神經(jīng)科學(xué)實(shí)踐提供指引，有助于進(jìn)一步提高重大腦疾病診療水平。

極大提升腦血管畸形治療水平

由首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京天壇醫(yī)院神經(jīng)外科主任王碩教授領(lǐng)銜完成的“腦血管畸形外科治療腦功能保護(hù)創(chuàng)新技術(shù)的建立及推廣應(yīng)用”，率先系統(tǒng)使用多模態(tài)磁共振技術(shù)揭示了腦血管畸形患者腦功能狀態(tài)及受損程度，闡明了腦血管畸形患者的特異性腦功能改變，建立了基于多模態(tài)腦功能評(píng)估的腦血管畸形手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估體系和腦血管畸形患者病例資料庫標(biāo)本庫，提出的在腦血管畸形手術(shù)中聯(lián)合應(yīng)用多模態(tài)腦功能成像、神經(jīng)導(dǎo)航、多普勒超聲、熒光造影及電生理監(jiān)測技術(shù)的治療策略，使個(gè)體化精準(zhǔn)腦功能保護(hù)率達(dá)到國內(nèi)領(lǐng)先和國際先進(jìn)水平。

趙繼宗院士主持學(xué)術(shù)報(bào)告會(huì)

王碩教授在接受采訪時(shí)介紹說，腦血管畸形是一種先天性腦血管發(fā)育障礙導(dǎo)致的局部腦血管數(shù)量和結(jié)構(gòu)異常，是我國兒童及青壯年腦出血主要病因，致死率達(dá)11.2%～29%，致殘率達(dá)30%～50%，傳統(tǒng)的腦血管畸形外科手術(shù)治療極易造成患者神經(jīng)功能損傷。課題組潛心研究13 年，創(chuàng)建了腦血管畸形外科治療腦功能保護(hù)的系列新技術(shù)，取得多項(xiàng)創(chuàng)新成果。一、首次創(chuàng)建了基于個(gè)體化腦功能評(píng)估的腦血管畸形外科治療風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估新體系。率先提出血管畸形病灶距功能區(qū)5 毫米為手術(shù)切除的安全距離，為腦功能損傷風(fēng)險(xiǎn)判斷提供了精準(zhǔn)的預(yù)測依據(jù)。通過2000 余例患者的手術(shù)治療證實(shí)該體系安全、有效，預(yù)測準(zhǔn)確性達(dá)82%，腦功能保護(hù)率達(dá)到95.7%，術(shù)后1 年隨訪患者生活質(zhì)量良好。

二、率先系統(tǒng)使用多模態(tài)磁共振技術(shù)揭示了Geschwind 區(qū)及運(yùn)動(dòng)前區(qū)與運(yùn)動(dòng)、語言相關(guān)的新的重要功能，闡明了上述腦區(qū)損傷在語言及運(yùn)動(dòng)功能障礙中的重要作用。揭示了腦血管畸形患者腦功能狀態(tài)及受損程度，闡明了患者的特異性腦功能改變，證實(shí)了病變導(dǎo)致的特異性腦功能區(qū)重塑現(xiàn)象并提出腦白質(zhì)纖維網(wǎng)絡(luò)在維持正常腦功能具有重要作用。

三、首次揭示女性腦血管畸形患者在妊娠和產(chǎn)褥期發(fā)生腦出血的風(fēng)險(xiǎn)并未增加。通過研究979 例女性腦血管畸形患者，發(fā)現(xiàn)生育期女性患者的年平均出血率為2.78%，低于整體水平的3.11%；孕期和產(chǎn)后期患者的年平均出血率為3.32%，低于非妊娠期女性的4.14%。

四、率先建立了我國最大的包括1655 例腦血管畸形患者病例資料庫和包括400 余例患者血液、腦組織病理標(biāo)本的數(shù)據(jù)庫，研究發(fā)現(xiàn)了我國腦血管畸形自然史、破裂出血相關(guān)危險(xiǎn)因素，證實(shí)10～40 歲是中國人腦血管畸形的主要發(fā)病年齡段。

五、率先在腦血管畸形手術(shù)中系統(tǒng)聯(lián)合應(yīng)用多模態(tài)腦功能成像、神經(jīng)導(dǎo)航、多普勒超聲、熒光造影及電生理監(jiān)測組合技術(shù)手段，大幅提高了腦血管畸形外科治療效果，術(shù)后腦功能優(yōu)良率由之前的88.4%提升至95.7%，個(gè)體化精準(zhǔn)腦功能保護(hù)率與國際同期報(bào)道數(shù)據(jù)一致，達(dá)到國際先進(jìn)水平。

中國科學(xué)院院士、北京天壇醫(yī)院趙繼宗教授作為總顧問參與了項(xiàng)目的總體指導(dǎo)工作，構(gòu)建項(xiàng)目總體思路和方向，對(duì)項(xiàng)目實(shí)施過程中的關(guān)鍵科學(xué)問題予以指導(dǎo)，與項(xiàng)目負(fù)責(zé)人王碩教授一同主持建立了腦血管畸形患者病例資源庫和標(biāo)本庫并推動(dòng)了項(xiàng)目成果在全國推廣應(yīng)用。趙繼宗院士在接受采訪時(shí)說，獲獎(jiǎng)項(xiàng)目極大地提高了我國腦血管畸形治療水平，獲得國內(nèi)外同行高度認(rèn)可。在申報(bào)獎(jiǎng)項(xiàng)所用的20 篇代表論文中，SCI 收錄17 篇，總IF 達(dá)50.559，他引93 次，單篇最高29 次。國家核心期刊論文3 篇，他引68 次，單篇最高31 余次。國際著名神經(jīng)外科專家邁克·T 勞頓等國際同行評(píng)價(jià)這一成果是腦血管畸形外科治療領(lǐng)域的重要進(jìn)步。研究成果中孕產(chǎn)婦腦血管畸形臨床特點(diǎn)和磁共振導(dǎo)航在腦血管畸形外科治療中的應(yīng)用寫入2017 年美國心臟協(xié)會(huì)/美國卒中協(xié)會(huì)（AHA/ASA）發(fā)布的最新腦血管畸形治療指南；編纂6 部神經(jīng)外科專著和4 部本科、研究生教材，共發(fā)行約10 萬冊；國際大會(huì)宣讀相關(guān)論文84 次。舉辦推廣相關(guān)技術(shù)的全國范圍學(xué)習(xí)班20 余次，參加學(xué)習(xí)班的神經(jīng)外科技術(shù)骨干人員達(dá)3000 余人次；全國推廣后救治腦血管畸形患者達(dá)5000 余例，術(shù)后功能保護(hù)率達(dá)90%以上。

提高難治性癲癇手術(shù)成功率

癲癇嚴(yán)重危害患者身心健康，我國癲癇患者已逾900 萬，其中三分之一為難治性癲癇，治療十分棘手，癲癇持續(xù)狀態(tài)更是危及患者生命的急危重癥。由首都醫(yī)科大學(xué)宣武醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科主任王玉平教授領(lǐng)銜歷時(shí)20 年完成“難治性癲癇發(fā)病機(jī)制與診療新技術(shù)臨床轉(zhuǎn)化研究”。

王玉平教授團(tuán)隊(duì)研發(fā)的一整套針對(duì)難治性癲癇治療的新技術(shù)，提高了控制癲癇發(fā)作的療效。研發(fā)的顱腦血管三維可視化手術(shù)機(jī)器人導(dǎo)航技術(shù)，提高了手術(shù)效率、精度和安全性；研發(fā)的立體交叉射頻熱凝技術(shù)，實(shí)現(xiàn)了不開顱微創(chuàng)式精準(zhǔn)毀損癲癇灶，治愈率與開顱手術(shù)相當(dāng)。同時(shí)，建立了重復(fù)經(jīng)顱磁刺激治療癲癇的優(yōu)化方案可使癲癇發(fā)作減少80%以上，被寫入國際神經(jīng)調(diào)控治療指南；建立的經(jīng)顱電刺激治療癲癇的強(qiáng)化方案可使癲癇發(fā)作減少60%以上；自主研發(fā)的經(jīng)顱電磁同步刺激技術(shù)提升了無創(chuàng)神經(jīng)調(diào)控治療效能。研究人員還開展了癲癇持續(xù)狀態(tài)的藥物治療優(yōu)選研究，明確了適合中國人驚厥性癲癇持續(xù)狀態(tài)的抗癲癇藥物并用于指導(dǎo)臨床用藥；應(yīng)用血管內(nèi)低溫技術(shù)可有效控制病毒性腦炎后成人難治性癲癇持續(xù)狀態(tài)，顯著改善預(yù)后。

課題組提出的應(yīng)用寬頻腦電圖定位癲癇灶的新策略提高了難治性癲癇手術(shù)成功率。通過采集分析顱內(nèi)寬頻帶腦電信號(hào)構(gòu)建了癲癇發(fā)作期神經(jīng)動(dòng)力學(xué)過程，實(shí)現(xiàn)了定位全面性癲癇發(fā)作腦網(wǎng)絡(luò)核心節(jié)點(diǎn)，檢出多灶癲癇的優(yōu)勢病灶，精準(zhǔn)刻畫大范圍癲癇灶核心區(qū)，開啟了我國寬頻腦電圖定位癲癇灶先河。利用經(jīng)顱磁刺激—腦電圖同步采集技術(shù)結(jié)合顱內(nèi)寬頻信號(hào)分析技術(shù)，揭示了全面性癲癇發(fā)作可起源于網(wǎng)絡(luò)局部，徹底革新了全面性癲癇不可手術(shù)治療的傳統(tǒng)觀念。

研究人員提出了難治性癲癇分子病理機(jī)制新理念，提供了潛在治療靶點(diǎn)。牽頭構(gòu)建了數(shù)萬例長期隨訪臨床數(shù)據(jù)庫、數(shù)千例腦標(biāo)本庫和數(shù)千份血樣的遺傳資源庫。為國際癲癇cDNA 差異表達(dá)文庫貢獻(xiàn)了中國人群的15 種蛋白質(zhì)數(shù)據(jù)，為難治性癲癇神經(jīng)異常網(wǎng)絡(luò)學(xué)說注入了實(shí)質(zhì)性的內(nèi)容；研究了癲癇腦組織的TAU 蛋白及其上、下游信號(hào)通路和調(diào)節(jié)基因的生理功能和病理作用，首次提出“癲癇也是TAU 蛋白病”的科學(xué)假說，為癲癇發(fā)病機(jī)制和潛在治療靶點(diǎn)研究開辟了全新領(lǐng)域，被國際抗癲癇聯(lián)盟評(píng)價(jià)“具有重要意義”。在國際上首次命名了“節(jié)細(xì)胞膠質(zhì)瘤的前期病變”，創(chuàng)新性提出了混合性膠質(zhì)神經(jīng)元病變疾病譜系的觀點(diǎn)，實(shí)現(xiàn)了癲癇病理學(xué)研究的新突破。

項(xiàng)目獲得多項(xiàng)國家發(fā)明專利和實(shí)用新型專利，依據(jù)發(fā)明專利開發(fā)了磁刺激兼容的寬頻腦電圖同步采集系統(tǒng)新增產(chǎn)值3300 萬；開發(fā)的顱腦血管三維可視化手術(shù)機(jī)器人導(dǎo)航系統(tǒng)和立體交叉射頻熱凝技術(shù)，能夠?qū)崿F(xiàn)精準(zhǔn)微創(chuàng)癲癇外科手術(shù)治療，開發(fā)的經(jīng)顱電磁同步刺激設(shè)備有望成為難治性癲癇的新型治療方法。舉辦國家級(jí)學(xué)習(xí)班36 次，累計(jì)培養(yǎng)1054 名癲癇專業(yè)進(jìn)修醫(yī)生，整體提高了我國癲癇診療水平。

為腦重大疾病診療提供新的影像學(xué)標(biāo)志

缺血性腦中風(fēng)、精神分裂癥（SCZ）及阿爾茨海默?。ˋD）等重大腦疾病發(fā)病率高、致殘率高、經(jīng)濟(jì)和社會(huì)負(fù)擔(dān)沉重，診療理論與方法創(chuàng)新是降低其危害的重要途徑。由天津醫(yī)科大學(xué)總醫(yī)院于春水教授領(lǐng)銜完成的“磁共振功能成像技術(shù)在重大腦疾病研究中的應(yīng)用”研究，綜合運(yùn)用磁共振功能成像新技術(shù)發(fā)現(xiàn)了多個(gè)與重大腦疾病診療相關(guān)的新的影像學(xué)標(biāo)志。

在有關(guān)缺血性中風(fēng)研究方面，通過研究腦功能網(wǎng)絡(luò)的演變規(guī)律發(fā)現(xiàn)病側(cè)初級(jí)運(yùn)動(dòng)區(qū)與中風(fēng)康復(fù)高度相關(guān)，半球間感覺運(yùn)動(dòng)腦區(qū)功能連接增強(qiáng)有助于運(yùn)動(dòng)功能康復(fù)。通過研究病灶側(cè)皮質(zhì)脊髓束擴(kuò)散指標(biāo)的演變規(guī)律，發(fā)現(xiàn)早期擴(kuò)散指標(biāo)變化是預(yù)測患者運(yùn)動(dòng)功能康復(fù)潛能的影像學(xué)標(biāo)記。通過研究腦灰質(zhì)體積的演變規(guī)律，發(fā)現(xiàn)局部病灶可以誘發(fā)廣泛的結(jié)構(gòu)損害與重組，其中輔助運(yùn)動(dòng)區(qū)和認(rèn)知區(qū)重組有助于運(yùn)動(dòng)功能康復(fù)，研究還發(fā)現(xiàn)皮層下中風(fēng)后病灶同側(cè)初級(jí)運(yùn)動(dòng)區(qū)萎縮區(qū)仍然存在功能重組能力。

在精神分裂癥研究方面，發(fā)現(xiàn)了SCZ 風(fēng)險(xiǎn)基因MIR137 對(duì)前額葉—海馬環(huán)路的調(diào)控作用，COMT和DRD2 的功能系統(tǒng)特異性調(diào)控作用，以及多基因風(fēng)險(xiǎn)對(duì)頂下小葉皮層復(fù)雜度的調(diào)控作用，促進(jìn)了SCZ 早期影像標(biāo)志的研發(fā)。在深入研究扣帶皮層亞區(qū)連接模式的基礎(chǔ)上，發(fā)現(xiàn)了SCZ 患者扣帶皮層的亞區(qū)選擇性損害模式；發(fā)現(xiàn)了SCZ 腦血流—功能連接強(qiáng)度失耦合，提出了神經(jīng)血管失耦合可能是SCZ 的致病機(jī)制；發(fā)現(xiàn)了SCZ 伴言語性幻聽腦血流特異性變化模式，提出了腦血流再分布可能是SCZ 言語性幻聽的神經(jīng)機(jī)制；發(fā)現(xiàn)彌散峰度指標(biāo)可以作為監(jiān)測SCZ腦白質(zhì)損害的敏感影像學(xué)標(biāo)志。

在阿爾茨海默病研究方面，發(fā)現(xiàn)AD 風(fēng)險(xiǎn)基因PICALM 和CLU對(duì)海馬功能連接的特異調(diào)控模式，KIBRA 對(duì)突顯/默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)功能連接和灰質(zhì)體積的調(diào)控作用，以及KIBRA 和APOE 對(duì)功能連接的交互調(diào)控作用，這些成果為AD 早期影像學(xué)標(biāo)志的篩選奠定了基礎(chǔ)。研究還發(fā)現(xiàn)長程功能連接損害是患者最具特征性的腦損害，其中前后默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)間失連接是評(píng)估AD 患者腦損害的特異性影像學(xué)標(biāo)志；發(fā)現(xiàn)了突顯網(wǎng)絡(luò)在老化過程中率先受損并隨著病情進(jìn)展而逐漸加重，提出突顯網(wǎng)絡(luò)灰質(zhì)體積和功能連接是評(píng)估AD 腦損害的早期影像學(xué)標(biāo)記。于春水教授表示，上述研究成果豐富了皮層下中風(fēng)后運(yùn)動(dòng)功能康復(fù)理論，促進(jìn)了對(duì)SCZ 和AD腦損傷機(jī)制的認(rèn)識(shí)并為這些重大腦疾病的早期診療提供了新的影像學(xué)標(biāo)志。

顯著提升帕金森病診療水平

帕金森病(PD)是最常見的神經(jīng)退行性疾病，患病率、發(fā)病率、致殘率高，由上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科陳生弟教授領(lǐng)銜完成的“帕金森病發(fā)病機(jī)制及早期診治的轉(zhuǎn)化研究及其應(yīng)用”，在PD 發(fā)病機(jī)制、早期診斷及優(yōu)化治療等方面取得了一系列重要研究成果，創(chuàng)建了PD 早期預(yù)警和診斷的新模式以及全程優(yōu)化治療新方案，項(xiàng)目成果在全國神經(jīng)內(nèi)外科和老年病科得到廣泛應(yīng)用，顯著提高了我國PD 診療水平和國際學(xué)術(shù)影響力。

陳生弟教授介紹說，PD 是常見嚴(yán)重危害人類健康的腦重大疾病，PD 多見于中老年人，我國65歲人群患病率為1700/10 萬，與歐美國家相似，隨年齡增加而升高，男性略高于女性。PD 病因和發(fā)病機(jī)制尚不明確，可能存在基因易感性的基礎(chǔ)，在環(huán)境因素、神經(jīng)系統(tǒng)老化等因素的共同作用下通過氧化應(yīng)激、線粒體功能紊亂、蛋白酶體功能障礙、炎性或免疫反應(yīng)等機(jī)制，使黑質(zhì)多巴胺神經(jīng)元大量變性、丟失，在多因素交互作用下導(dǎo)致發(fā)病。PD 診療目前存在突出問題是發(fā)病機(jī)制不明，缺乏有效的早期預(yù)警、診斷及治療手段。獲獎(jiǎng)項(xiàng)目聚焦PD 重要科學(xué)問題，歷經(jīng)十余年研究人員揭示了多巴胺導(dǎo)致神經(jīng)元損傷的新機(jī)制，發(fā)現(xiàn)了若干有效用于早期預(yù)警及診斷的生物新標(biāo)志，發(fā)現(xiàn)了若干治療新藥物，創(chuàng)建了規(guī)范化全程優(yōu)化管理治療新方案，顯著提高了我國PD 診治水平。

一、揭示PD 發(fā)病新機(jī)制為尋找早期診治新方法提供幫助。率先發(fā)現(xiàn)DJ-1 突變造成α-突觸核蛋白(α-syn)異常沉積和氧化應(yīng)激是導(dǎo)致PD 的主要病理機(jī)制；發(fā)現(xiàn)PD 存在異常激活的JNK 信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，CD200 和CD200R 及線粒體功能紊亂等新機(jī)制；建立了研究早期PD 非運(yùn)動(dòng)癥狀的5-羥色胺能細(xì)胞模型，該模型填補(bǔ)了這一領(lǐng)域的國際空白，為研究PD 早期預(yù)警和診斷提供了有效工具。

二、創(chuàng)建的多模化生物標(biāo)志物顯著提高PD 早期診斷水平。率先發(fā)現(xiàn)快動(dòng)眼睡眠行為障礙與PD高度相關(guān)，是預(yù)測PD 的重要標(biāo)志；經(jīng)顱超聲檢測中腦黑質(zhì)區(qū)異常高回聲大于20 平方毫米有助于診斷PD 以及與原發(fā)性震顫和多系統(tǒng)萎縮的鑒別診斷，與DAT—SPECT 分子影像技術(shù)有高達(dá)92%的一致性，已被寫入中國PD 診斷新標(biāo)準(zhǔn)；嗅棒檢測到嗅覺障礙的測定值低于8.1 對(duì)診斷PD 的敏感性和特異性分別為86%和81%，聯(lián)合經(jīng)顱超聲特異性可提高到100%；功能磁共振腦網(wǎng)絡(luò)檢測有助于PD和伴認(rèn)知障礙早期診斷；人工智能可穿戴技術(shù)對(duì)PD 與原發(fā)性震顫的鑒別診斷準(zhǔn)確性達(dá)到90%；α-syn甲基化和miR-4639-5p 水平改變對(duì)PD 具有早期預(yù)警和診斷價(jià)值，多個(gè)標(biāo)志物組合可將PD 早期診斷率從77%提高到100%。

三、發(fā)現(xiàn)若干治療新藥物和促進(jìn)干細(xì)胞移植效果的新方法。目前對(duì)PD 的治療主要是對(duì)癥治療，對(duì)癥治療不僅對(duì)中線癥狀如步態(tài)障礙、姿勢平衡和言語障礙等缺乏療效，而且缺乏疾病修飾和神經(jīng)保護(hù)作用，不能延緩疾病進(jìn)展。課題組在機(jī)制研究發(fā)現(xiàn)明確干預(yù)靶點(diǎn)的基礎(chǔ)上研發(fā)的若干中藥單體如姜黃素等，以及化合物K252a 對(duì)PD具有保護(hù)治療作用，同時(shí)發(fā)現(xiàn)亞硒酸鹽可提高干細(xì)胞移植治療效果。

四、提出全程優(yōu)化治療新理念和創(chuàng)建PD 治療新方案。提出早發(fā)現(xiàn)早干預(yù)策略可推遲疾病發(fā)生發(fā)展，提出的緩慢遞增、小劑量達(dá)到滿意療效和小劑量聯(lián)合治療的新理念，將43%的近期副作用顯著降低到7.3%，28.0%～77.6%的遠(yuǎn)期并發(fā)癥顯著降低到10.3%；提出了基于癥狀類型和藥物基因組學(xué)實(shí)施個(gè)體化PD 精準(zhǔn)治療，以及藥物、手術(shù)、運(yùn)動(dòng)康復(fù)和心理疏導(dǎo)的綜合治療方案。

趙繼宗院士說，腦科學(xué)研究的最終目標(biāo)是人腦的結(jié)構(gòu)、網(wǎng)絡(luò)和功能研究，腦研究是從臨床領(lǐng)域提出問題，經(jīng)過基礎(chǔ)科學(xué)家研究發(fā)現(xiàn)新的網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)，提出新概念及實(shí)現(xiàn)腦研究的突破，因此在國家腦科學(xué)與類腦研究中臨床神經(jīng)科學(xué)是主力軍，不能缺位。腦科學(xué)基礎(chǔ)與臨床的轉(zhuǎn)化研究是我國腦科學(xué)研究“一體兩翼”中的腦認(rèn)知性疾病研究必備的優(yōu)勢，臨床神經(jīng)科學(xué)積極投入國家腦研究計(jì)劃意義重大。