徐玲芳，陳少云，黎建蓉，程倩，江德鵬*

(1.重慶醫(yī)科大學附屬第二醫(yī)院呼吸內科，重慶 400010；2.重慶市萬州區(qū)人民醫(yī)院，重慶 404000)

0 引言

新型冠狀病毒肺炎(Coronavirus Disease 2019，COVID-19)為新發(fā)急性呼吸道傳染病，由新型冠狀病毒(Severe Acute Respiratory Syndrome coronavirus 2，SARS-COV-2)感 染 起病[1,2]。SARS-COV-2作為β屬冠狀病毒的一員，其進入細胞主要依靠受體血管緊張素轉換酶2(angiotensinconverting enzyme-2，ACE2)幫助，而ACE2主要分布在肺泡II型上皮細胞、心臟、腎臟等[3]，因此COVID-19主要引起肺臟受累，臨床癥狀輕者表現(xiàn)為咳嗽、發(fā)熱、乏力，重者快速出現(xiàn)括急性呼吸窘迫綜合征(acute respiratory distress syndrome，ARDS)甚至死亡[4,5]。關于COVID-19的臨床特點、預防和診療目前已積累了相當多的經驗[6]，但關于COVID-19患者出院后的隨訪研究較少。目前僅有少數研究描述了新冠肺炎患者康復早期血清特異性抗體水平、胸部影像學及肺功能隨訪情況，且隨訪時間較短[7-9]。新冠肺炎患者出院后病情演變、肺部受損情況仍需進一步觀察。我們隨訪了44例重慶市萬州地區(qū)新冠肺炎康復患者，動態(tài)觀察其出院后第3月和第6月的肺功能、影像學等指標動態(tài)變化，旨在了解新冠肺炎患者肺部預后特點。

1 對象與方法

1.1 研究對象

重慶市萬州區(qū)人民醫(yī)院作為重慶市COVID-19定點救治醫(yī)院之一，主要負責篩查收治重慶市萬州區(qū)的疑似病例、無癥狀型及輕型和普通型患者。本研究選取2020年1-3月在重慶市萬州區(qū)人民醫(yī)院收治診斷的新冠肺炎患者44例，呼吸道標本核酸檢測均為陽性，入院胸部CT均提示新冠肺炎表現(xiàn)，經嚴格隔離及治療后均在3月末達到中國新冠肺炎診療指南(試行第八版)出院標準并出院[6]，出院后分別于第3月和第6月均在重慶市萬州區(qū)人民醫(yī)院門診進行隨訪觀察。本研究通過醫(yī)院倫理委員會批準，已完成臨床試驗注冊，并在研究開始前獲得所有患者知情同意。

1.2 方法

通過電子病歷系統(tǒng)收集所納入患者基本信息、基礎疾病、流行病學史、住院期間臨床特征等。每名康復期的患者均于出院后第3月和第6月進行隨訪，每次隨訪項目包括臨床癥狀、基本生命體征、病毒核酸檢測、肺功能、胸部影像學等。

肺功能采用德國耶格(型號MasterScreen)肺功能儀進行檢測，檢測項目包括用力肺活量(FVC)、一秒鐘用力呼氣容積(FEV1)、一秒率(FEV1/FVC)、最大通氣量(MVV)、用力肺活量呼氣流速(MEF25、MEF50、MEF75)。由于儀器設備限制，本研究未能行肺彌散功能檢測。

采用高分辨螺旋CT(high resolution computerized tomography，HRCT)進行肺部影像學評估，除非納入患者考慮合并有肺部腫瘤且腎功能無異常，否則檢查過程均不注射造影劑。所有隨訪患者出院后分別行兩次胸部薄層CT檢查，重建厚度1.5mm。

1.3 統(tǒng)計分析

所有數據均采用SPSS 20.0進行統(tǒng)計分析，P＜0.05表明差異有統(tǒng)計學意義。對于正態(tài)分布的計量資料，采用均數±標準差表示，并用t檢驗進行差異性比較；對于非正態(tài)分布的計量資料采用中位數(四分位數間距)表示，并用非參數檢驗進行差異性比較。對于計數資料以百分率表示，并采用卡方檢驗、 Fisher 確切概率法進行差異性比較。

2 結果

2.1 基本臨床資料

表1列舉了44例新冠肺炎患者基本信息。患者平均年齡50.05±13.53歲，范圍22-80歲。其中男性21例(47.73%)，女性23例(52.27%)，在性別方面無統(tǒng)計學差異(P=0.670)。3例患者有吸煙史(6.82%)，6例患者為工人(13.64%)，10例患者為農民(22.73%)，3例為退離休人員(6.82%)，25例患者從事個體經營等其他職業(yè)(56.82%)。有31.82%患者合并基礎疾病，最常見的是慢性氣道疾病(3例，6.82%)，高血壓(3例，6.82%)和糖尿病(2例，4.55%)。本研究所納入的患者病情相對較輕，無重型及危重型患者，其中無癥狀型2例(4.55%)，普通型42例(95.45%)。所有患者流行病學史明確，4例(9.10%)患者發(fā)病前14天內有武漢市及周邊地區(qū)或其他有病例報告社區(qū)的旅游史或居住史，23例(52.27%)與新型冠狀病毒確診者有密切接觸史，17例(38.64%)屬于聚集性發(fā)病。44例患者隨訪過程中均無明顯臨床癥狀，基本生命體征平穩(wěn)，其中24例(54.55%)在早期出現(xiàn)核酸復陽現(xiàn)象。

表1 44例新冠肺炎患者基本信息統(tǒng)計

2.2 胸部影像學表現(xiàn)

表2展示了44例患者胸部影像學變化特點。本研究患者住院期間均至少行2次胸部CT檢查，所有患者影像學均提示新冠肺炎表現(xiàn)，以磨玻璃影或多發(fā)斑片影為主，實變及纖維條索影較少。出院時有4例患者肺部原發(fā)感染灶徹底吸收(9.09%)，剩下40例患者胸部CT仍提示異常(90.91%)。隨著康復期延長，肺內病灶逐漸吸收，實變影及纖維條索影逐漸增多，肺部感染率分別由入院時100%(44例)下降至出院時、出院后3個月和出院后6個月的90.91%(40例)、40.91%(18例)、15.91%(7例)。而肺纖維化率分別由入院時的13.64%(6例)上升至出院時、出院后3個月和出院后6個月的25%(11例)、43.18%(19例)、45.45%(20例)(圖1)。

表2 44例新冠肺炎患者胸部CT動態(tài)隨訪

圖1 44例新冠肺炎患者胸部影像學動態(tài)變化

2.3 肺功能情況

所有患者均于出院后第3月及第6月行肺功能檢查(表3)。81.8%(36例)患 者 存 在MEF25異 常，54.5%(24例)患者存在FEV1/FVC異常，隨著康復期延長肺功能未見明顯改善。總體而言，44例患者肺功能受損程度較輕，兩次隨訪時各項指標以MEF25異常率最高，其次是FEV1/FVC、MVV、MEF50，兩次異常率無統(tǒng)計學差異(P＞0.05)。隨訪期間FVC、FEV1、MEF50、MEF75均值均在正常范圍內，而MVV、FEV1/FVC及MEF25有不同程度受損，除MEF50外，其余各項指標前后測量值無統(tǒng)計學差異(圖2)。

表3 44例新冠肺炎患者康復期肺功能動態(tài)檢測結果

圖2 44例新冠肺炎患者肺功能變化情況

3 討論

COVID-19是一種以呼吸系統(tǒng)受累為主要特征的新發(fā)傳染病，經過政府、醫(yī)療機構及全國人民共同努力，國內疫情已得到很好控制，大量患者經過救治后得以康復出院，目前關于COVID-19康復期肺損害的研究已成為全球關注的熱點。Huang等研究發(fā)現(xiàn)，在一項針對57名COVID-19康復患者為期1月的隨訪研究中，超過半數的患者在恢復期早期都檢測到肺功能受損、呼吸肌力下降和胸部CT異常[10]。

在這項前瞻性的隨訪觀察研究中，所納入的44例患者病情程度較輕，均評定為非重型，雖然有54.55%患者出現(xiàn)核酸復陽現(xiàn)象，但所有患者在為期半年的隨訪中均未表現(xiàn)出明顯的咳嗽、發(fā)熱等臨床癥狀，且監(jiān)測生命體征基本平穩(wěn)。Zhang等已報道過發(fā)現(xiàn)部分COVID-19患者在連續(xù)兩次核酸檢測陰性后又出現(xiàn)復陽現(xiàn)象，并推測可能與RT-PCR檢測假陰性和核酸轉換時間延長相關[11]。先前的研究發(fā)現(xiàn)，復陽的COVID-19患者伴隨著新發(fā)的臨床表現(xiàn)胸部影像學異常，考慮與病毒再激活相關[12-14]。對于本研究中出現(xiàn)核酸復陽的患者，由于不伴有新發(fā)的臨床特征，因此我們考慮復陽現(xiàn)象與核酸檢測假陰性相關。在本研究中，患者采集口咽拭子行核酸檢測，可能加大假陰性率的發(fā)生。因此，應提高核酸檢測試劑質量，加強對核酸采樣操作員的培訓，在條件允許情況下可采集深部呼吸道標本行核酸檢測，如痰液、支氣管肺泡灌洗液等，減少SARS-CoV-2核酸檢測的假陰性結果，嚴格把握出院指針[7]。

病理研究顯示，SARS-COV-2主要損害肺泡結構，病變性質以滲出性炎為主，伴有肺間質纖維化改變[15,16]。本文44例患者胸部影像學均有病毒性肺炎表現(xiàn)，早期以磨玻璃影或多發(fā)斑片影為主，實變及纖維條索影較少，而隨著康復期延長，磨玻璃影逐漸實變吸收，纖維條索影逐漸增多。本研究表明，在新冠肺炎患者康復期，胸部影像學呈好轉趨勢，部分患者遺留有不同程度的炎癥后肺纖維化，與嚴重急性呼吸綜合征(Severe Acute Respiratory Syndrome，SARS)及中東呼吸綜合征(Middle East Respiratory Syndrome，MERS)研究一致[17-19]。本文2例患者病程中出現(xiàn)肺纖維化改變又自行吸收，表明與其他肺損傷所致肺纖維化不同[20]，COVID-19所致肺間質纖維化具有自我愈合能力。然而至本研究隨訪終點，即出院6個月后，仍有47.73%患者遺留影像學異常，對于這部分患者肺組織能否完全恢復尚需進一步觀察。

先前關于SARS康復期患者的隨訪研究表明，約半數的患者存在肺功能異常，以肺彌散功能障礙及限制性通氣功能障礙為主[21,22]。然而由于本研究未行一氧化碳彌散量(Diffusion capacity for carbon monoxide，DLco)檢查，故未能評估受試者肺彌散功能受損情況。值得注意的是，本研究發(fā)現(xiàn)超過80%的患者存在MEF25受損，提示存在小氣道功能障礙；超過50%患者存在MVV及FEV1/FVC受損，提示存在阻塞性通氣功能障礙。隨著康復期延長，出院6個月時肺功能損害較出院3個月時未見明顯改善。本研究表明，新冠肺炎患者康復期可以存在小氣道及阻塞性通氣功能障礙，程度較輕。由于本研究納入的患者均為肺部有異常者，進一步的研究需納入胸部CT無肺炎表現(xiàn)的COVID-19患者以評估肺功能損害是否僅發(fā)生在有肺部炎癥表現(xiàn)的新冠肺炎患者中。

本研究與既往關于COVID-19臨床特征分析的研究相比具有以下優(yōu)點：(1)本研究是一個前瞻性、縱向的隨訪觀察研究，隨訪時限長達半年，首次分析了新冠患者出院后半年內預后特點；(2)本研究納入的患者均為胸部薄層CT提示肺部有新冠肺炎表現(xiàn)的個體，在肺部病灶預后方面具有一定代表性。然而，本研究也具有以下局限性：所納入病例為重慶市萬州區(qū)人民醫(yī)院收治的新冠肺炎患者，樣本量較?。淮送?，本研究因為設備限制未能評估肺彌散功能受損情況。因此，需要大樣本、多中心、更長隨訪時限的前瞻性臨床研究驗證本研究結果能否推廣應用。

總體而言，本研究通過對44例新冠肺炎患者進行長達半年的隨訪分析，發(fā)現(xiàn)約84%患者胸部原發(fā)感染灶已基本吸收，超過40%患者存在肺間質纖維化改變。超過半數的新冠肺炎患者在恢復期存在小氣道功能及阻塞性通氣功能障礙。