殷飛，王可武，胡琴

胃癌是每年世界范圍內(nèi)癌癥相關(guān)死亡的主要原因之一[1]。中晚期胃癌以姑息性放化療為主，但由于中晚期胃癌對放化療敏感性降低、異質(zhì)性增高，患者預(yù)后較差[2]，尋找預(yù)測中晚期胃癌預(yù)后標(biāo)志物對評估預(yù)后和探索胃癌發(fā)生及進(jìn)展的機(jī)制具有重要意義。乳酸脫氫酶是一種糖酵解酶，可催化乳酸氧化為丙酮酸，廣泛存在于人體各組織中，是乳酸產(chǎn)生的重要介質(zhì)。在多數(shù)晚期腫瘤患者中觀察到乳酸脫氫酶增高[3]。有研究認(rèn)為大多數(shù)癌細(xì)胞通過高速率的糖酵解進(jìn)行乳酸發(fā)酵來產(chǎn)生能量，乳酸增高除了提供能量，還能提供腫瘤的酸性環(huán)境，促進(jìn)腫瘤轉(zhuǎn)移和降低機(jī)體免疫監(jiān)視[4]。因此監(jiān)測乳酸脫氫酶可能有助于臨床評估腫瘤進(jìn)展情況[5]。本研究觀察中晚期胃癌姑息性化療患者的預(yù)后與乳酸脫氫酶關(guān)系。

1 資料與方法

1.1 一般資料 回顧性分析蕪湖市第二人民醫(yī)院2016年1月至2019年1月收治的60例接受姑息性化療中晚期胃癌患者的臨床資料，其中男28例，女32例，年齡(57.8±4.5)歲，范圍32～74歲。病例納入標(biāo)準(zhǔn)：具有完整化療前乳酸脫氫酶檢驗資料；接受姑息性化療，且化療前經(jīng)病理及全身檢查確診為中晚期胃癌；年齡>20歲；具有完整的隨訪資料(門診及住院病例，并經(jīng)電話隨訪)；接受姑息性化療前未接受其他胃癌相關(guān)治療；耐受化療；病灶均可測量。排除標(biāo)準(zhǔn)：資料不完整；存在嚴(yán)重心腎肝腦部基礎(chǔ)疾?。惶幱谌焉餇顟B(tài)；精神疾病、自身免疫性疾病、其他系統(tǒng)腫瘤。本研究符合2013年修訂的《赫爾辛基宣言》要求，患者及家屬均對研究知情且簽署研究同意書。

1.2 方法 收集患者臨床資料(年齡、性別、胃癌病理類型、化療方案、是否放療、原發(fā)部位、是否腹膜轉(zhuǎn)移、原發(fā)腫瘤直徑、腫瘤分期)、乳酸脫氫酶檢測結(jié)果(≤252U/L、>252U/L)、預(yù)后情況(查閱門診及住院病例，結(jié)合電話隨訪)。隨訪截止至2020年3月，隨訪主要終點為死亡，次要終點為疾病進(jìn)展。總生存期(OS)為截止時間或死亡時間減去首次化療時間，無進(jìn)展生存期(PFS)為截止時間或進(jìn)展時間減去首次化療時間。觀察患者臨床資料及乳酸脫氫酶水平與OS、PFS關(guān)系，并分析OS、PFS影響因素。

1.3 統(tǒng)計學(xué)處理 用SPSS 18.0版軟件包進(jìn)行統(tǒng)計分析，使用單因素及多因素Cox分析觀察接受姑息性化療胃癌患者OS、PFS影響因素，使用Kaplan-Meier法及對數(shù)秩檢驗觀察乳酸脫氫酶水平對OS、PFS影響并繪制生存曲線。使用受試者工作特征曲線(ROC)分析乳酸脫氫酶水平對胃癌患者死亡的預(yù)測價值。以P<0.05為差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 乳酸脫氫酶對中晚期胃癌姑息性化療患者死亡的預(yù)測價值 ROC分析顯示，化療前乳酸脫氫酶水平預(yù)測胃癌死亡的曲線下面積為0.75(P=0.002，95%CI：0.66～0.87)，截斷值為284 U/L，特異度為67.8%，靈敏度為80.2%，見圖1。

圖1 化療前乳酸脫氫酶水平預(yù)測中晚期胃癌患者死亡的ROC曲線

2.2 乳酸脫氫酶水平與中晚期胃癌姑息性化療患者OS、PFS關(guān)系 隨訪時間為(26.5±4.8)個月，范圍在13～49個月之間，中位隨訪時間為26個月。乳酸脫氫酶水平增高(>252 U/L，32例)患者OS、PFS少于乳酸脫氫酶正常(≤252 U/L，28例)患者，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(Log Rankχ2=5.540、7.734,P=0.019、0.005)，見圖2、3。

圖2 化療前乳酸脫氫酶不同水平中晚期胃癌患者的總生存期生存曲線

圖3 化療前乳酸脫氫酶不同水平中晚期胃癌患者的無進(jìn)展生存曲線

2.3 中晚期胃癌姑息性化療患者OS影響因素分析 單因素分析顯示，年齡、乳酸脫氫酶、臨床分期、療效、腹膜轉(zhuǎn)移與姑息性化療胃癌患者OS相關(guān)(P<0.05)。將上述因素作為自變量，死亡作為因變量進(jìn)行多因素Cox分析，發(fā)現(xiàn)乳酸脫氫酶、療效、腹膜轉(zhuǎn)移是姑息性化療胃癌患者OS的獨立影響因素(P<0.05)。見表1、2。

表1 中晚期胃癌姑息性化療患者總生存期單因素分析

2.4 胃癌患者PFS影響因素分析 單因素分析顯示，乳酸脫氫酶、臨床分期、療效、腹膜轉(zhuǎn)移、化療方案與姑息性化療胃癌患者PFS相關(guān)(P<0.05)。將上述因素作為自變量，疾病進(jìn)展作為因變量進(jìn)行多因素Cox分析，發(fā)現(xiàn)乳酸脫氫酶、療效、腹膜轉(zhuǎn)移、臨床分期是姑息性化療胃癌患者PFS的獨立影響因素(P<0.05)。見表3、4。

表4 中晚期胃癌姑息性化療患者無進(jìn)展生存期多因素分析

3 討論

對于無法切除的中晚期或轉(zhuǎn)移性胃癌患者，采用姑息性化學(xué)療法是常用的治療手段，但預(yù)后仍較差[6]。目前胃癌姑息性化療預(yù)后情況缺乏有效的預(yù)測標(biāo)志物[7]。在癌細(xì)胞中，厭氧糖酵解是產(chǎn)生能量的主要代謝途徑，乳酸脫氫酶是將丙酮酸轉(zhuǎn)化為乳酸的關(guān)鍵酶，在糖酵解過程中產(chǎn)生的乳酸是提供腫瘤能量供給及維持適宜腫瘤生長微環(huán)境的主要物質(zhì)[8]。因此，乳酸脫氫酶可作為有效的血液指標(biāo)，用于腫瘤的檢測和監(jiān)測。最近一些研究者報道，乳酸脫氫酶似乎是預(yù)測各種惡性腫瘤(例如胰腺癌或食道鱗狀細(xì)胞癌)預(yù)后的可靠指標(biāo)。但是在胃癌患者中，該類報道較少[9]。

本研究證實了化療前乳酸脫氫酶水平與接受姑息性化療的中晚期胃癌預(yù)后密切相關(guān)，化療前乳酸脫氫酶升高的中晚期胃癌患者預(yù)后較差，OS及PFS縮短。既往研究證實，對于不能切除和復(fù)發(fā)姑息性化療胃癌患者，高水平的乳酸脫氫酶是獨立的、較差的預(yù)后因素[10]，本研究結(jié)果與之相符。腫瘤的增殖和發(fā)展會導(dǎo)致某些血清酶、蛋白質(zhì)和激素變化，盡管有可用的氧氣水平，但癌細(xì)胞仍優(yōu)先使用糖酵解的厭氧途徑來滿足其能量需求，這種現(xiàn)象被稱為沃伯格效應(yīng)。厭氧糖酵解實質(zhì)上導(dǎo)致丙酮酸轉(zhuǎn)化為乳酸，而乳酸脫氫酶催化糖酵解途徑的最后一步，決定了三磷酸腺苷的產(chǎn)生。盡管心肌梗塞和肺栓塞等許多疾病都導(dǎo)致乳酸脫氫酶同工酶水平升高，但乳酸脫氫酶與癌癥關(guān)系最密切。在胃癌中，乳酸脫氫酶增高導(dǎo)致患者預(yù)后更差的機(jī)制尚不清楚。研究認(rèn)為，除了改變腫瘤微環(huán)境中酸堿度、降低腫瘤能量來源，乳酸脫氫酶增高可通過增高乳酸水平損害胃癌的免疫功能，使機(jī)體免疫監(jiān)視能力降低[11]。而乳酸脫氫酶受體敲低可導(dǎo)致惡性細(xì)胞的致瘤性降低。這些研究表明，乳酸脫氫酶在致瘤和促進(jìn)腫瘤進(jìn)展中具有重要作用，靶向抑制乳酸脫氫酶受體可能控制腫瘤的生長和侵襲性，為癌癥治療提供一種新穎的治療策略。

化療前乳酸脫氫酶水平預(yù)測中胃癌死亡的曲線下面積為0.75，靈敏度較高，提示化療前乳酸脫氫酶水平在預(yù)測中晚期胃癌中具有一定價值。外周血中乳酸脫氫酶性質(zhì)穩(wěn)定，檢測方便，標(biāo)本易獲得，具有作為預(yù)后標(biāo)志物的潛力。臨床在治療中晚期胃癌前可通過檢測乳酸脫氫酶水平對患者病情和預(yù)后進(jìn)行初步判斷，對于乳酸脫氫酶增高的患者，應(yīng)密切觀察患者病情進(jìn)展和治療效果，及時更改治療方案并緊密隨訪。本研究具有一些局限，如為回顧性研究、病例數(shù)少等，研究結(jié)果可能存在一定偏差，此外乳酸脫氫酶水平容易受到其他疾病的影響，故設(shè)計前瞻性研究并進(jìn)一步完善試驗設(shè)計來證實研究結(jié)果十分必要。由于進(jìn)展患者病例少，本研究未分析進(jìn)展程度及進(jìn)展后姑息性治療對預(yù)后影響，仍待進(jìn)一步研究證實。

綜上，化療前乳酸脫氫酶升高的中晚期胃癌姑息性化療患者預(yù)后較差，OS及PFS縮短?？赏ㄟ^檢測化療前乳酸脫氫酶水平初步預(yù)測中晚期胃癌姑息性化療預(yù)后。