周江蓉，張浩

(重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院，重慶 400010 )

0 引言

克羅恩?。–rohn’s disease, CD）作為慢性非特異性炎癥性疾病可累及消化道任何部位，最常見的部位為回腸末端及結(jié)腸。大多數(shù)患者在診斷時僅伴有腸道炎癥性改變，約一半的病人隨著疾病的進(jìn)展在診斷10年之內(nèi)需要手術(shù)治療。藥物治療失敗、狹窄、瘺以及膿腫形成是手術(shù)最常見的適應(yīng)證，而回結(jié)腸切除術(shù)則是最常用的手術(shù)方式[1-2]。不幸的是，手術(shù)治療并不能治愈克羅恩病，Rutgeerts等人對接受回腸及部分結(jié)腸切除的CD患者進(jìn)行前瞻性分析發(fā)現(xiàn)，在無任何藥物治療的前提下，術(shù)后1年內(nèi)鏡復(fù)發(fā)率約72%，術(shù)后1-3年、術(shù)后3-10的內(nèi)鏡復(fù)發(fā)率分別為79%和77%，疾病復(fù)發(fā)早期在內(nèi)鏡下可發(fā)現(xiàn)吻合口小潰瘍但常無臨床癥狀，在數(shù)年后進(jìn)展為臨床復(fù)發(fā)[3]。盡管目前國際指南不斷更新關(guān)于預(yù)防克羅恩病術(shù)后復(fù)發(fā)的治療意見，但尚未達(dá)成統(tǒng)一[4-6]，在臨床實踐中，克羅恩病術(shù)后的治療亦未規(guī)范。因此，我們將對預(yù)防克羅恩病術(shù)后復(fù)發(fā)的藥物治療進(jìn)行介紹與討論，為臨床決策提供一定的參考。

1 克羅恩術(shù)后復(fù)發(fā)定義

通常認(rèn)為內(nèi)鏡復(fù)發(fā)先與臨床復(fù)發(fā)，同時其他指標(biāo)如手術(shù)復(fù)發(fā)等也被用于克羅恩病術(shù)后復(fù)發(fā)的評估，術(shù)后復(fù)發(fā)指標(biāo)不同，復(fù)發(fā)率會有差別[7]。

1.1 內(nèi)鏡復(fù)發(fā)

Rutgeerts等人最先報道了吻合口處回腸端病變的嚴(yán)重程度可作為癥狀復(fù)發(fā)的重要預(yù)測因素，且病變程度越嚴(yán)重，患者預(yù)后越差[8]。因此，Rutgeerts等人提出了克羅恩病術(shù)后內(nèi)鏡評分系統(tǒng)（見表1），盡管到目前仍未被驗證，但已被廣泛用于臨床研究及臨床實踐中。該評分系統(tǒng)根據(jù)吻合口處回腸端內(nèi)鏡下表現(xiàn)分為5個等級且對疾病進(jìn)展有預(yù)示作用：80%處于i0 或i1等級的患者3年內(nèi)無進(jìn)展；而高達(dá)92%處于i3或i4等級的患者3年內(nèi)將進(jìn)展或惡化，有趣的是，對于i2患者而言，有些患者病情平穩(wěn)，而有些患者則有癥狀并有病情進(jìn)一步進(jìn)展的趨勢[8]。因此大多數(shù)臨床研究更傾向于將i2或以上等級作為判斷內(nèi)鏡復(fù)發(fā)的閾值。

1.2 臨床復(fù)發(fā)

是指手術(shù)切除病變腸管后，患者再次出現(xiàn)CD相關(guān)的臨床癥狀（如：持續(xù)存在的腹瀉伴腹痛、發(fā)熱或體重減輕等）且伴有內(nèi)鏡復(fù)發(fā)，但由于術(shù)后解剖結(jié)構(gòu)改變及膽鹽相關(guān)性腹瀉，臨床復(fù)發(fā)的定義尚存爭議?？肆_恩病活動指數(shù)（Crohn’s Disease Activity Index，CDAI）評估術(shù)后癥狀復(fù)發(fā)的敏感性差，其在術(shù)后的應(yīng)用尚未得到認(rèn)可，盡管如此，仍有部分研究將CDAI作為臨床復(fù)發(fā)的依據(jù)。

1.3 手術(shù)復(fù)發(fā)

是指接受手術(shù)治療的患者復(fù)發(fā)后藥物治療無效，需再次手術(shù)治療。

2 術(shù)后復(fù)發(fā)的危險因素

研究表明吸煙、既往腸道手術(shù)史、廣泛小腸切除（＞50cm）、穿透型病變、合并肛瘺、腸系膜神經(jīng)叢炎、NOD2/CARD15突變、TGFβ水平升高等多種因素可能與術(shù)后復(fù)發(fā)相關(guān)，但除了吸煙，大多數(shù)危險因素仍存爭議，而年齡、吻合口方式、發(fā)病年齡、性別、病程、手術(shù)并發(fā)癥、肉芽腫、CRP水平、克羅恩病家族史等其他因素與術(shù)后復(fù)發(fā)無關(guān)[7,9]。

3 術(shù)后復(fù)發(fā)藥物預(yù)防

在無任何藥物使用的情況下，約2/3的患者會經(jīng)歷術(shù)后早期復(fù)發(fā)，并在數(shù)年內(nèi)發(fā)展為臨床復(fù)發(fā)，甚至需要再次手術(shù)治療，對病人、社會無疑帶來更多地經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。手術(shù)后預(yù)防復(fù)發(fā)尤為重要，目前研究報道涉及的藥物包括5-氨基水楊酸制劑、布地奈德、抗菌藥物、嘌呤類似物、TNF-α拮抗劑等。

3.1 5-氨基水楊酸制劑

5-氨基水楊酸制劑（5-Aminosalicylic Acid, 5-ASA）是研究涉及最多的藥物，研究發(fā)現(xiàn)術(shù)后3月內(nèi)開始口服美沙拉嗪（3g/day）并持續(xù)至少1年，可有效降低術(shù)后內(nèi)鏡復(fù)發(fā)或降低內(nèi)鏡復(fù)發(fā)的嚴(yán)重程度[10-11]。但是，也有隨機(jī)對照研究指出術(shù)后早期接受美沙拉嗪治療不能減少術(shù)后復(fù)發(fā)[12-15]，有趣的是，亞組分析發(fā)現(xiàn)，美沙拉嗪似乎更能降低病變局限在小腸的CD患者的術(shù)后復(fù)發(fā)風(fēng)險，推測可能由于某些類型的制劑更容易在小腸內(nèi)釋放導(dǎo)致局部濃度更高所致[12,14]。Ewe等人指出柳氮磺胺吡啶降低術(shù)后復(fù)發(fā)的效果優(yōu)于安慰劑，但是該研究對于復(fù)發(fā)定義的偏倚以及較高的失訪率和退出率嚴(yán)重影響了結(jié)果的可信度[16]。2篇網(wǎng)狀meta分析指出美沙拉嗪并不降低內(nèi)鏡復(fù)發(fā)風(fēng)險[17-18]。然而一項發(fā)表在Cochrane數(shù)據(jù)庫的meta分析則得出5-氨基水楊酸制劑相較于安慰劑能降低臨床復(fù)發(fā)（RR 0.83；95%CI 0.72-0.96），但是對內(nèi)鏡復(fù)發(fā)的作用則不確定[19]。

3.2 布地奈德

目前僅有2篇隨機(jī)對照研究報道了口服布地奈德在預(yù)防術(shù)后復(fù)發(fā)中的作用，其中一項為德國多中心的隨機(jī)對照研究，共納入83名回腸或回結(jié)腸切的患者，研究發(fā)現(xiàn)術(shù)后早期口服布地奈德不能降低術(shù)后1年內(nèi)鏡復(fù)發(fā)率[20]，Hellers等得出了類似的結(jié)論[21]。另外，長期使用激素往往伴有滿月臉、痤瘡、水牛背、皮膚紫紋、Cushing綜合征和/或抑郁等相關(guān)副作用。

3.3 抗菌藥物

Rutgeerts等報道了術(shù)后早期（＜1周）使用甲硝唑（20mg/kg/day，持續(xù)3個月），可能會顯著降低術(shù)后3月內(nèi)鏡復(fù)發(fā)，但是差異沒有顯著性（P=0.09），而長期使用高劑量甲硝唑，則會增加副作用發(fā)生率[22]。在2005年，一項研究報道奧硝唑可降低術(shù)后1年的臨床或內(nèi)鏡復(fù)發(fā)，但需注意的是，奧硝唑組因副作用（如皮膚感覺異常、多發(fā)神經(jīng)病、肝功能異常、胃腸道不耐受、皮膚瘙癢等）退出試驗的患者仍高于對照組（P=0.041）[23]。最近一項回顧性單中心研究發(fā)現(xiàn)，接受短期（3個月）甲硝唑治療的患者內(nèi)鏡復(fù)發(fā)的概率低于對照組（20%v,s, 54.3%；P=0.0058）[24]。研究表明硝唑類抗菌藥物可有效預(yù)防術(shù)后早期復(fù)發(fā)，但是其副作用限制了使用，不過術(shù)后短期內(nèi)使用抗菌藥物似乎可使病人獲益最大。

3.4 嘌呤類似物

D’Haens等人選取了81名接受回結(jié)腸切除術(shù)且合并至少1個危險因素的患者，其中實驗組接受硫唑嘌呤（Azathioprine，AZA）+甲硝唑（持續(xù)使用3個月）治療，對照組接受安慰劑+甲硝唑（持續(xù)使用3個月）治療，1年后實驗組中55%(22/40)的患者出現(xiàn)內(nèi)鏡復(fù)發(fā)，而對照組中則有78%（32/41）的患者出現(xiàn)內(nèi)鏡復(fù)發(fā),研究最終發(fā)現(xiàn)在術(shù)后復(fù)發(fā)高風(fēng)險人群中，硫唑嘌呤聯(lián)合短療程甲硝唑能顯著預(yù)防術(shù)后內(nèi)鏡復(fù)發(fā)[25]。一項西班牙的研究對腸道切術(shù)后接受AZA或5-氨基水楊酸預(yù)防性治療的患者進(jìn)行回顧性分析，發(fā)現(xiàn)AZA似乎能更有效預(yù)防CD術(shù)后內(nèi)鏡復(fù)發(fā)[26]。還有研究報道6-巰基嘌呤（6-Mercaptopurine，6-MP）預(yù)防術(shù)后臨床復(fù)發(fā)及內(nèi)鏡優(yōu)于安慰劑[13]，但是同美沙拉嗪比較時則效果則不顯著[27]，然而，當(dāng)患者合并吸煙或既往手術(shù)史時，嘌呤類似物預(yù)防術(shù)后復(fù)發(fā)的效果明顯優(yōu)于美沙拉嗪[27-28]。

根據(jù)2009年發(fā)表的兩篇薈萃分析來看，嘌呤類似物（AZA或6-MP）相對于美沙拉嗪，雖然預(yù)防術(shù)后1年臨床復(fù)發(fā)及嚴(yán)重內(nèi)鏡復(fù)發(fā)（i3-i4）無差別，但可降低任何程度內(nèi)鏡復(fù)發(fā)風(fēng)險（≥i2）[29]；相對于安慰劑，可顯著降低術(shù)后1年臨床復(fù)發(fā)和內(nèi)鏡復(fù)發(fā)[30]。同時需警惕，相對于美沙拉嗪或安慰劑，接受嘌呤類似物的患者發(fā)生藥物相關(guān)副作用的風(fēng)險更大。

3.5 腫瘤壞死因子α（TNF-α）拮抗劑

最近發(fā)表的PREVENT研究將合并至少一個復(fù)發(fā)危險因素的297名患者隨機(jī)分配至英夫利昔單抗（5mg/kg 每8周一次）組與安慰劑組，接受英夫利昔單抗治療的患者術(shù)后76周內(nèi)鏡復(fù)發(fā)（Retgeersts評分≥i2）率更低（22.4% vs 51.3%;P＜0.001），然而，術(shù)后臨床復(fù)發(fā)率則無顯著差別[31]。對于任何復(fù)發(fā)風(fēng)險的CD術(shù)后患者，2項隨機(jī)對照研究指出，盡管用藥方案不同，接受英夫利昔單抗治療的患者比安慰劑組的患者術(shù)后1年或術(shù)后3年內(nèi)鏡復(fù)發(fā)率更低，然而，臨床復(fù)發(fā)或術(shù)后克羅恩活動指數(shù)則無顯著差異[32-33]。

另有數(shù)篇研究報道了阿達(dá)木單抗用于預(yù)防術(shù)后復(fù)發(fā)，其中Savarino等人同時比較了阿達(dá)木單抗、硫唑嘌呤以及美沙拉嗪，研究表明阿達(dá)木單抗預(yù)防內(nèi)鏡復(fù)發(fā)以及臨床復(fù)發(fā)的效果均顯著優(yōu)于硫唑嘌呤、美沙拉嗪[34]。在一項多中心前瞻性觀察研究中，29名復(fù)發(fā)高風(fēng)險的患者（合并至少2個危險因素）接受阿達(dá)木單抗治療1年后，其中6名（20.7%）患者出現(xiàn)內(nèi)鏡復(fù)發(fā)[35]。盡管POCER研究報道了阿達(dá)木單抗預(yù)防術(shù)后預(yù)防的效果優(yōu)于嘌呤類似物[36]，但在GETECCU研究中阿達(dá)木單抗與硫唑嘌呤預(yù)防術(shù)后內(nèi)鏡復(fù)發(fā)并無顯著差別[37]，可能由于前者的研究對象為復(fù)發(fā)高風(fēng)險人群，阿達(dá)木單抗在這些人群中的效果更好。

4 總結(jié)及待解決的問題

根據(jù)現(xiàn)有的研究報道，5-ASA與布地奈德預(yù)防術(shù)后復(fù)發(fā)效果較差甚至無效；抗菌藥物短期內(nèi)有效但長期使用存在嚴(yán)重副作用及耐受問題，臨床使用受限制；嘌呤類似物相較于安慰劑能顯著減低內(nèi)鏡復(fù)發(fā)及臨床復(fù)發(fā)，但長期使用同樣伴隨相關(guān)副作用；TNF-α拮抗劑的效果最好，但均來源于小樣本隨機(jī)對照研究且價格昂貴。同時研究表明多個因素與術(shù)后復(fù)發(fā)相關(guān)，目前普遍認(rèn)為，合并至少一個危險因素的患者術(shù)后復(fù)發(fā)風(fēng)險高，故國內(nèi)外指南建議根據(jù)復(fù)發(fā)風(fēng)險程度決定術(shù)后干預(yù)措施，尤其是復(fù)發(fā)高風(fēng)險人群，需早期接受藥物治療。AGA和ECCO均指出TNF-α拮抗劑和/或嘌呤類似物預(yù)防術(shù)后復(fù)發(fā)的效果優(yōu)于其他藥物，而ACG則表示TNF-α拮抗劑優(yōu)于嘌呤類似物。根據(jù)英國胃腸病協(xié)會（British Society of Gastroenterology）更新的關(guān)于維持手術(shù)誘導(dǎo)CD緩解的指南來看，推薦使用硫唑嘌呤聯(lián)合短期（3個月）甲硝唑用于預(yù)防術(shù)后復(fù)發(fā)，相反，他們反對使用生物制劑預(yù)防術(shù)后復(fù)發(fā)。一項成本-分析效益指出，針對預(yù)防術(shù)后1年臨床復(fù)發(fā)，美沙拉嗪的成本效益比值（incremental cost-effectiveness ratio,ICER）最高，TNF-α拮抗劑，作為預(yù)防術(shù)后復(fù)發(fā)最有效的藥物，就其預(yù)防術(shù)后1年內(nèi)鏡復(fù)發(fā)的效果來講，ICER是最低的[38]。在臨床實踐中，結(jié)合我國衛(wèi)生資源及患者經(jīng)濟(jì)條件，對于術(shù)后復(fù)發(fā)高風(fēng)險的患者，無藥物不耐受及使用禁忌的前提下，首選嘌呤類似物似乎是合理的。

術(shù)后復(fù)發(fā)的危險因素在決定是否需早期藥物干預(yù)有重要作用，但病情出現(xiàn)變化時，則無法進(jìn)一步指導(dǎo)治療方案的調(diào)整。內(nèi)鏡復(fù)發(fā)通常先與臨床復(fù)發(fā)，并可作為臨床復(fù)發(fā)的預(yù)測因素。在此基礎(chǔ)上，De Cruz等人發(fā)現(xiàn)針對于復(fù)發(fā)高風(fēng)險的患者，藥物治療期間根據(jù)內(nèi)鏡下表現(xiàn)調(diào)整方案預(yù)防術(shù)后復(fù)發(fā)效果優(yōu)于傳統(tǒng)藥物治療[39]。嘌呤類似物、TNF-α拮抗劑、抗菌藥物等被證實可用于預(yù)防克羅恩病術(shù)后早期復(fù)發(fā)，但針對已經(jīng)有內(nèi)鏡復(fù)發(fā)的患者，該如何選擇治療方案尚無定論，數(shù)篇研究報道了[40-42]內(nèi)鏡復(fù)發(fā)后開始藥物治療以效預(yù)防疾病向臨床復(fù)發(fā)進(jìn)展或改善內(nèi)鏡下病變，但涉及樣本量少且效果不一，在這一領(lǐng)域亟需更多的高質(zhì)量的臨床研究進(jìn)一步證實。

表1 Rutgeerts’吻合口回腸端鏡下評分系統(tǒng)