高菲，肖牟尼，胡蘭，王夢瑤，譚昭君，操軍，況利

（重慶醫(yī)科大學(xué)，重慶 400016）

0 引言

根據(jù)世界衛(wèi)生組織報(bào)道，自殺是全球15-29歲年輕人死亡的第二大因素，而既往的自殺未遂史是預(yù)測未來自殺風(fēng)險(xiǎn)的最強(qiáng)風(fēng)險(xiǎn)因子[1]。自殺和精神疾病密切相關(guān)，其中抑郁癥(major depressive disorder, MDD)是自殺的重要危險(xiǎn)因素[2]，據(jù)估計(jì)，在MDD患者非致死性自殺企圖的終生風(fēng)險(xiǎn)在16%到40%之間[3]。

過去十幾年的神經(jīng)影像學(xué)研究表明，自殺與一系列特質(zhì)和狀態(tài)相關(guān)的神經(jīng)生物標(biāo)志物有關(guān)[4]。在MDD的背景下，自殺未遂者，尤其是成年患者中，過去研究較為一致地發(fā)現(xiàn)抑郁癥自殺未遂與大腦額葉-邊緣系統(tǒng)結(jié)構(gòu)及功能異常有關(guān)[5-7]。有研究發(fā)現(xiàn)，抑郁癥發(fā)病年齡越小，自殺風(fēng)險(xiǎn)越高[8]，而大腦研究顯示人類大腦在30歲之前仍處于發(fā)育階段[9]。因此，闡明處于腦發(fā)育階段的青少年與年輕成人MDD患者自殺未遂的神經(jīng)基礎(chǔ)對抑郁癥自殺的早識別、早診斷與早干預(yù)具有深遠(yuǎn)意義。然而，目前針對年輕抑郁癥人群自殺未遂的研究仍較少。

靜息態(tài)功能磁共振成像(resting-state functional magnetic resonance, rs-fMRI)利用基于血氧水平依賴(blood oxygen level dependent, BOLD)的大腦信號研究大腦安靜、放松且無刻意思考的非睡眠狀態(tài)下的神經(jīng)活動(dòng)。rs-fMRI被廣泛應(yīng)用于精神疾病的腦生理病理機(jī)制研究中[6,10,11]。作為其中一種被廣泛應(yīng)用的數(shù)據(jù)驅(qū)動(dòng)的rs-fMRI分析方法，基于體素的局部一致性(Regional Homogeneity, ReHo)分析采用肯德爾一致性系數(shù)測量相鄰體素之間BOLD信號的相似度，通過測量相鄰體素間時(shí)間關(guān)系的相關(guān)性變化，進(jìn)而可以揭示隨著時(shí)間的推移，大腦局部功能同步性是否出現(xiàn)異常[12]。

綜上所述，本研究旨在探討青少年與年輕成人MDD自殺未遂者的全腦局部一致性特征，從而識別青少年與年輕成人MDD自殺未遂者特有的大腦功能模式。此外，本研究將采用對磁共振數(shù)據(jù)適應(yīng)性更為良好的統(tǒng)計(jì)學(xué)方法，降低假陽性率對研究結(jié)果與結(jié)論的不良影響。

1 資料和方法

1.1 研究對象

研究從重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院精神科和重慶醫(yī)科大學(xué)附屬大學(xué)城醫(yī)院心理衛(wèi)生中心招募漢族、右利手抑郁青少年及年輕成人。根據(jù)DSM-IV中MDD的診斷標(biāo)準(zhǔn)，由兩名有經(jīng)驗(yàn)的精神病醫(yī)生采用結(jié)構(gòu)化臨床訪談(Structured Clinical Interview, SCID) 對18歲及以上被試進(jìn)行診斷入組和兒童情感障礙與精神分裂癥定式檢查問卷(Kiddie Schedule for Affective Disorders and Schizophrenia for School-Age Children-Present and Lifetime Episode, K-SADS-PL) 對18歲以下被試進(jìn)行診斷入組。排除標(biāo)準(zhǔn)為非右利手、電休克治療史、任何其他DSM-IV軸I共病史、當(dāng)前或既往中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病史、嚴(yán)重頭部創(chuàng)傷、任何時(shí)候的物質(zhì)或酒精濫用/依賴。最終共納入101例MDD被試，根據(jù)被試既往是否存在自殺未遂史，將被試進(jìn)一步分為伴有自殺未遂(suicidal attempt, SA)組40例和不伴有自殺未遂(non-suicidal attempt, NSA)組61例。根據(jù)哥倫比亞自殺評估分類算法(C-CASA)[13]，自殺未遂被定義為“有不同程度自殺意圖的自傷行為”。入組被試掃描前至少一個(gè)月未服用抗抑郁藥物。采用漢密爾頓抑郁量表(Hamilton depression scale, HAM-D) 和貝克自殺意念量表(Beck scale for suicidal ideation, BSS) 評估MDD被試抑郁癥嚴(yán)重程度和當(dāng)前自殺意念。同時(shí)，從當(dāng)?shù)卣心?8名年齡和性別相匹配的健康被試作為健康對照(healthy control, HC)組。所有對照組被試均無DSM-IV軸I診斷史或一級親屬精神疾病史、當(dāng)前或既往中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病史、嚴(yán)重頭部創(chuàng)傷、物質(zhì)或酒精濫用/依賴史。所有受試者均無MRI檢查禁忌證。

所有被試和18歲以下被試的父母或法定監(jiān)護(hù)人均同意實(shí)驗(yàn)并簽署書面知情同意書。研究程序經(jīng)重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院研究倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.2 圖像采集

腦磁共振掃描在重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院放射科進(jìn)行，采用美國GE公司生產(chǎn)3.0T核磁共振掃描儀。囑被試保持清醒、閉眼、勻速呼吸、頭部固定、盡量不做刻意思維活動(dòng)，進(jìn)行T1加權(quán)結(jié)構(gòu)像與BOLD功能像掃描，掃描參數(shù)如下：3D結(jié)構(gòu)像：TR=8.3ms，TE=3.3ms，翻轉(zhuǎn)角為15°，層厚/間距=1.0/0mm，F(xiàn)OV=240×240mm，矩陣=256×192；功能像：TR=2000s，TE=40ms，翻轉(zhuǎn)角為90°，層厚/間距=4.0/0mm，矩陣=64×64，F(xiàn)OV=240mm×240mm，橫斷面掃描33層，掃描時(shí)間480s，共240個(gè)時(shí)間點(diǎn)。所有被試掃描后再次確認(rèn)在掃描過程中是否睡著。最終1名SA組被試、2名NSA組被試和1名HC組被試因掃描過程入睡被排除。

1.3 靜息態(tài)數(shù)據(jù)預(yù)處理

使用靜息態(tài)功能磁共振數(shù)據(jù)處理分析軟件DPABI (Data Processing and Analysis for (Resting-State) Brain Imaging)(http://www.restfmri.net) 進(jìn)行數(shù)據(jù)預(yù)處理，步驟如下：剔除靜息態(tài)掃描前10個(gè)時(shí)間點(diǎn)，排除被試適應(yīng)過程的影響，隨后依次進(jìn)行時(shí)間層校正、頭動(dòng)校正、分割配準(zhǔn)、回歸線性趨勢、去除協(xié)變量[14]。協(xié)變量回歸時(shí)使用Friston 24-parameter模型和3D T1加權(quán)圖像中分割出的白質(zhì)和腦脊液信號作為協(xié)變量來減少呼吸和心臟對信號的影響。最后，應(yīng)用通過指數(shù)李代數(shù)的微分同構(gòu)配準(zhǔn)(Diffeomorphic Anatomical Registration Through Exponentiated Lie Algebra, DARTEL)進(jìn)行空間標(biāo)準(zhǔn)化[15]，將所有被試信號統(tǒng)一估算到蒙特利爾神經(jīng)學(xué)研究所(Montreal Neurological Institute, MNI)標(biāo)準(zhǔn)大腦空間上。最終1名SA組被試和3名NSA組被試因頭部旋轉(zhuǎn)超過2°或平動(dòng)位移超過2mm被剔除。

1.4 ReHo值計(jì)算

采用DPABI軟件對預(yù)處理后數(shù)據(jù)進(jìn)行ReHo分析。對所有被試預(yù)處理后數(shù)據(jù)進(jìn)行帶寬為0.01-0.08 Hz的濾波處理。計(jì)算全腦每個(gè)體素與周圍空間相鄰的26個(gè)體素時(shí)間序列間的肯德爾系數(shù)(Kendall's coefficient of concordance，KCC)，從而計(jì)算出ReHo值，并對各個(gè)被試ReHo圖像進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)化Z變換，將每個(gè)體素之間的KCC除以整個(gè)大腦的平均KCC，得到zReHo值。最后，將zReHo值進(jìn)行半寬高為4mm×4mm×4mm的高斯平滑處理[16]。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

人口學(xué)資料，年齡、教育年限變量采用單因素方差分析，性別變量采用卡方檢驗(yàn)，HAM-D評分與BSS評分采用雙樣本t檢驗(yàn)，取P＜0.05認(rèn)為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。應(yīng)用DPABI軟件對三組被試進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。首先，對SA組、NSA組與HC組進(jìn)行三組方差分析，TFCE校正，取P＜0.01認(rèn)為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，得到三組ReHo方差分析差異腦區(qū)。然后，將三組方差分析差異區(qū)域作為統(tǒng)計(jì)模板，對以上三組被試ReHo進(jìn)行兩兩事后雙樣本t檢驗(yàn)，同樣采用隨機(jī)重復(fù)1000次置換檢驗(yàn)，取P＜0.01認(rèn)為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，結(jié)果采用TFCE進(jìn)行校正。

2 結(jié)果

2.1 人口學(xué)及臨床資料

比較三組被試的人口學(xué)資料和臨床資料，結(jié)果顯示，三組被試之間年齡、性別與教育程度未見顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P＞0.05)， SA組與NSA組被試HAM-D、BSS評分未見顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P＞0.05)。

2.2 三組ReHo比較

三組間ReHo方差分析結(jié)果顯示，大腦廣泛區(qū)域的ReHo值存在顯著組間差異，如圖1所示。在組間差異顯著腦區(qū)內(nèi)進(jìn)行事后雙樣本t檢驗(yàn)，結(jié)果顯示，相比于NSA組，SA組右側(cè)額中回、右側(cè)頂下緣角回ReHo值顯著增高；相比于HC組，SA組雙側(cè)額上回、內(nèi)側(cè)額上回、額中回以及前扣帶回ReHo值顯著降低，NSA組雙側(cè)額中回、額上回、內(nèi)側(cè)額上回、中央前回以及右側(cè)殼核、島葉、中扣帶回、前扣帶回ReHo值顯著降低，而雙側(cè)顳極顳上回、眶部額下回、眶部額上回、顳上回以及左側(cè)顳中回ReHo值顯著增高。詳見表2和圖1。

表2 三組被試zReHo值事后雙樣本t檢驗(yàn)

表1 SA、NSA和HC組人口統(tǒng)計(jì)學(xué)和臨床特征

(a) 圖為三組方差分析結(jié)果圖，圖中紅色部分為三組間方差分析差異顯著腦區(qū)（P＜0.01，TFCE校正) ；

(b) 圖為SA組與NSA組事后雙樣本t檢驗(yàn)結(jié)果圖，紅色部分為SA組相比于NSA組ReHo值顯著增高區(qū)域（P＜0.01，1000次置換檢驗(yàn)，TFEC校正)；

(c) 圖為SA組與HC組事后雙樣本t檢驗(yàn)結(jié)果圖，藍(lán)色部分為SA組相比于HC組ReHo值顯著降低區(qū)域（P＜0.01 ，1000次置換檢驗(yàn)，TFEC校正)；

(d) 圖為NSA組與HC組事后雙樣本t檢驗(yàn)結(jié)果圖，紅色部分為NSA組相比于HC組ReHo值顯著增高區(qū)域，藍(lán)色部分為NSA組相比于HC組ReHo值顯著降低區(qū)域（P＜0.01，1000次置換檢驗(yàn)，TFEC校正)。

3 討論

圖1 SA組、NSA組與HC組全腦ReHo比較

作為其中一種數(shù)據(jù)驅(qū)動(dòng)的分析方法，ReHo分析通過探究大腦各體素與其相鄰26個(gè)體素的功能一致性進(jìn)而反映靜息態(tài)腦功能。Cao等人[17]采用ReHo分析方法探測到無疾病診斷的自殺未遂年輕成人大腦功能活動(dòng)異常區(qū)域。本研究以腦發(fā)育階段的青少年與年輕成人MDD患者為研究對象，采用ReHo分析探究抑郁癥自殺未遂者大腦自發(fā)神經(jīng)活動(dòng)的潛在異常。本研究發(fā)現(xiàn)青少年及年輕成人MDD伴自殺未遂者右側(cè)額中回的ReHo異常。同時(shí)，本研究還發(fā)現(xiàn)有自殺未遂的青少年與年輕成人MDD患者右側(cè)頂下緣角回ReHo較無自殺未遂的MDD患者顯著增高。另外，研究進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)相比于HC組，SA組和NSA組存在廣泛的ReHo異常區(qū)域，主要涉及額葉、顳葉以及邊緣系統(tǒng)腦區(qū)。

本研究結(jié)果顯示，與NSA組相比，SA組右側(cè)額中回ReHo值顯著增強(qiáng)。最近的結(jié)構(gòu)成像研究顯示，大腦額葉，尤其是前額葉，在伴有情緒障礙的自殺未遂者中存在顯著異常[5,7]。有研究者使用單光子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層掃描成像發(fā)現(xiàn)，相比于健康對照，伴有自殺未遂的抑郁癥患者大腦前額葉皮層血流灌注顯著降低[18]。最近一項(xiàng)基于靜息態(tài)腦電圖的研究結(jié)果也支持額葉功能異?？赡軈⑴c了抑郁癥自殺的神經(jīng)機(jī)制，該研究顯示，與無自殺未遂史的抑郁癥女性相比，伴自殺未遂的女性抑郁癥患者大腦額葉區(qū)域的活動(dòng)顯著降低[19]。本研究采用基于rs-fMRI的ReHo分析，首次在青少年與年輕成人抑郁癥患者中報(bào)道右側(cè)額中回功能活動(dòng)異常和自殺未遂有關(guān)。既往研究表明，執(zhí)行功能受損與自殺未遂有關(guān)，例如沖動(dòng)控制[20]，工作記憶[21]，注意控制和決策[22]。Keilp等人發(fā)現(xiàn)，伴隨抑郁的自殺未遂者存在兩種特定類型的執(zhí)行功能異常，即工作記憶和選擇性注意。既往來自一系列神經(jīng)影像學(xué)研究和綜述的證據(jù)顯示大腦額中回參與了大量高級認(rèn)知功能，其中就包括工作記憶[23]。另外，最近一項(xiàng)任務(wù)態(tài)功能磁共振研究顯示，伴有自殺未遂的抑郁癥青少年在加工社交任務(wù)時(shí)大腦額中回功能活動(dòng)顯著增強(qiáng)[24]。大腦前額葉社會(huì)信息加工調(diào)節(jié)機(jī)制發(fā)功能成熟從青春期一直持續(xù)到成年早期[25]。由上，本研究中伴有自殺未遂的抑郁癥患者大腦右側(cè)額中回ReHo改變可能與被試工作記憶受損和社會(huì)信息加工異常有關(guān)。然而，這一觀點(diǎn)還需未來結(jié)合更多神經(jīng)認(rèn)知測試進(jìn)一步闡明。

另外，本研究還發(fā)現(xiàn)，相比于無自殺未遂的抑郁癥患者，伴有自殺未遂的抑郁癥患者大腦右側(cè)頂下葉緣角回ReHo值顯著增高。頂下葉緣角回位于大腦外側(cè)頂葉皮層，Chen等人[26]采用磁化傳遞成像技術(shù)發(fā)現(xiàn)，相比于無自殺未遂的抑郁癥患者，伴隨自殺未遂的抑郁癥患者大腦頂下葉磁化傳遞率顯著降低，而Marchand等人[27]發(fā)現(xiàn)，伴有自殺意念的情感障礙患者在運(yùn)動(dòng)刺激任務(wù)中大腦右側(cè)頂下葉與紋狀體的功能連接存在異常，最近Van Heeringen等人[28]基于18FDG-PET技術(shù)發(fā)現(xiàn)，抑郁癥患者中有自殺計(jì)劃者大腦靜息狀態(tài)下右側(cè)頂下葉的皮層代謝顯著下降，提示大腦頂下葉的結(jié)構(gòu)與功能異?？赡軈⑴c了抑郁癥自殺的神經(jīng)生物機(jī)制。本研究首次針對年輕抑郁癥自殺未遂者進(jìn)行大腦靜息態(tài)ReHo研究，發(fā)現(xiàn)大腦右側(cè)頂下葉功能異?？赡芘c腦發(fā)育階段年輕抑郁癥患者自殺行為有關(guān)。既往研究顯示，大腦右側(cè)頂下葉是一個(gè)與注意分配密切相關(guān)的腦區(qū)[29]?；赟troop測試的研究發(fā)現(xiàn)，相比于無自殺未遂的精神疾病患者，伴有自殺未遂者更容易注意到那些與自殺相關(guān)的詞語。這種對外界刺激的注意偏向異常，可能導(dǎo)致自殺個(gè)體對外界應(yīng)激的不合理反應(yīng)，從而增加其自殺風(fēng)險(xiǎn)。另外，Tumati等人[30]總結(jié)既往研究提出，頂下葉緣角回可能通過介導(dǎo)內(nèi)在目標(biāo)到外在行為的轉(zhuǎn)換從而參與了目標(biāo)導(dǎo)向行為的神經(jīng)機(jī)制。因此，有理由認(rèn)為本研究中自殺未遂抑郁癥年輕人大腦頂下葉緣角回ReHo異?？赡芘c患者注意偏向功能及目標(biāo)導(dǎo)向行為加工異常有關(guān)。然而，本研究僅基于橫斷面rs-fMRI研究范式，其功能異常的具體神經(jīng)認(rèn)知與心理機(jī)制仍需未來進(jìn)一步探索。

值得一提的是，近期的研究表明，不合理的統(tǒng)計(jì)學(xué)方法導(dǎo)致大量功能磁共振研究結(jié)果出現(xiàn)較高的假陽性率，研究也指出功能磁共振研究結(jié)果不易重復(fù)獲得也可能與不合理的統(tǒng)計(jì)學(xué)方法有關(guān)[31,32]。同時(shí)，過高的假陽性率將對以數(shù)據(jù)驅(qū)動(dòng)為模式的功能磁共振研究造成嚴(yán)重影響。近年來，多項(xiàng)研究顯示，采用置換檢驗(yàn)與無閾值簇群增強(qiáng)校正方法可以有效將功能磁共振研究結(jié)果的假陽性率控制在5%以下[32,33]。

然而，當(dāng)前研究仍存在以下局限性。第一，BOLD信號并非反映大腦神經(jīng)活動(dòng)的直接指標(biāo)，且大腦神經(jīng)活動(dòng)和ReHo值之間的具體關(guān)系尚不清楚，關(guān)于ReHo的性質(zhì)還需要進(jìn)一步研究。第二，被試臨床信息有限，缺乏相關(guān)臨床信息，如人格、絕望等，可能會(huì)減少對研究結(jié)果的深入闡釋。第三，考慮到自殺未遂對于大腦功能的負(fù)面影響，然研究結(jié)果所示SA組與HC組差異區(qū)域卻明顯小于NSA組與HC組，此現(xiàn)象發(fā)生的原因可能是樣本量不足夠大對統(tǒng)計(jì)效能產(chǎn)生了不利影響，同時(shí)目前尚無直接證據(jù)證明異常區(qū)域的范圍與疾病嚴(yán)重程度之間的關(guān)系。第四，本研究未詳細(xì)對比青少年與年輕成人抑郁癥自殺未遂者大腦功能改變的差異，且當(dāng)前相關(guān)研究仍較局限。未來，研究將通過擴(kuò)大樣本量、采用不同的統(tǒng)計(jì)學(xué)方法對不同人群的結(jié)果進(jìn)行驗(yàn)證。

綜上，本研究采用基于rs-fMRI的ReHo分析發(fā)現(xiàn)，青少年與年輕成人抑郁癥自殺未遂與大腦右側(cè)額中回、右側(cè)頂下緣角回ReHo增高有關(guān)。此外，研究還發(fā)現(xiàn)，相比于健康對照，伴與不伴自殺未遂的抑郁癥患者大腦存在廣泛的ReHo異常，其異常腦區(qū)主要涉及額葉、顳葉與邊緣系統(tǒng)。本次研究采用更加適應(yīng)功能磁共振數(shù)據(jù)的統(tǒng)計(jì)學(xué)方法，揭示了腦發(fā)育階段年輕抑郁癥患者自殺行為的潛在神經(jīng)生物標(biāo)記。期待未來包含更多臨床和神經(jīng)心理學(xué)信息的縱向隨訪研究，進(jìn)一步全面及深入地闡明自殺相關(guān)神經(jīng)生物機(jī)制。