李青，黃冬梅，李燦燦

（鄭州大學(xué)第二附屬醫(yī)院婦產(chǎn)科，河南 鄭州 450014）

0 引言

子宮內(nèi)膜癌是女性生殖道三大惡性腫瘤之一，在全球范圍內(nèi)是女性癌癥相關(guān)死亡的第六大主要原因[1]。2014年WHO將子宮內(nèi)膜增生分為不伴有不典型的增生（hyperplasia without atypia）和不典型增生（atypical hyperplasia）兩大類，并且認(rèn)為子宮內(nèi)膜不典型增生是I型子宮內(nèi)膜癌的癌前病變[2,3]，且高達(dá)60%的子宮內(nèi)膜不典型增生已經(jīng)或?qū)⒁l(fā)展為侵襲性子宮內(nèi)膜癌[3]。子宮內(nèi)膜不典型增生好發(fā)于育齡期女性，且逐漸呈現(xiàn)年輕化趨勢，其治療主要為應(yīng)用大劑量孕激素的保守治療，約70%可轉(zhuǎn)化為正常子宮內(nèi)膜[4]，若保守治療無效，需切除子宮。

患有子宮內(nèi)膜不典型增生的女性大多合并胰島素抵抗、代謝綜合征[4]，二甲雙胍是雙胍類胰島素增敏劑，廣泛應(yīng)用于胰島素抵抗和2型糖尿病患者。研究證明，二甲雙胍可以逆轉(zhuǎn)內(nèi)膜增生[5]，Campagnoli 等[6]研究認(rèn)為二甲雙胍可通過抑制子宮內(nèi)膜癌細(xì)胞增殖從而預(yù)防子宮內(nèi)膜癌的發(fā)生發(fā)展，其研究結(jié)果提示二甲雙胍可能是治療子宮內(nèi)膜不典型增生的有效藥物。本文旨在通過Meta分析評(píng)價(jià)二甲雙胍聯(lián)合甲地孕酮能否提高子宮內(nèi)膜不典型增生的治療效果。

1 資料與方法

1.1 納入及排除標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1 納入標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：⑴中英文文獻(xiàn)；⑵研究設(shè)計(jì)為隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（RCT）；⑶參與者子宮內(nèi)膜活組織檢查病理提示為不典型子宮內(nèi)膜增生；⑷治療組使用二甲雙胍聯(lián)合甲地孕酮，対照組單獨(dú)使用甲地孕酮；⑸觀察指標(biāo)：有效率、卵泡 刺 激 素（Follicle Stimulating Hormone,FSH）、黃 體 生 成素（Luteinizing Hormone,LH）、雌二醇（Estradiol,E2）。納入文獻(xiàn)至少包括以上觀察指標(biāo)的一種。

1.1.2 排除標(biāo)準(zhǔn)

排除標(biāo)準(zhǔn)：⑴非RCT試驗(yàn)和非臨床試驗(yàn)研究；⑵綜述、病例報(bào)告、書信、評(píng)論、會(huì)議摘要、經(jīng)驗(yàn)總結(jié)類文獻(xiàn)；⑶重復(fù)發(fā)表、資料不全、無法獲取全文的文獻(xiàn)；⑷缺乏完整的實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)；⑸失訪率＞20%的研究；⑹合并其他治療方式且暫不能排除其影響者；⑺無組間基線比較者。

1.2 文獻(xiàn)檢索

檢索數(shù)據(jù)庫包括CNKI、CBM、維普數(shù)據(jù)庫、萬方數(shù)據(jù)庫、Pubmed、the Cochrane Library、the Web of Science、Embase數(shù)據(jù)庫。檢索時(shí)間均從建庫至2020年04月。英文檢索詞包 括“Atypical Endometrial Hyperplasia”、“metformin” 及“megestrol”及其相關(guān)自由詞；中文檢索詞包括“子宮內(nèi)膜不典型增生/不典型子宮內(nèi)膜增生”、“二甲雙胍”及“甲地孕酮”。查閱納入文獻(xiàn)的參考文獻(xiàn)以補(bǔ)充獲取相關(guān)文獻(xiàn)。

1.3 文獻(xiàn)篩選和資料提取

2名研究者獨(dú)立閱讀文獻(xiàn)題目、摘要、全文，按照文獻(xiàn)納入及排除標(biāo)準(zhǔn)篩選文獻(xiàn)，并對(duì)納入文獻(xiàn)進(jìn)行深入閱讀，提取相關(guān)資料。如遇分歧則應(yīng)進(jìn)行討論或由第三方協(xié)助判斷。提取的資料包括：研究者、發(fā)表年份、年齡、樣本量、干預(yù)措施（試驗(yàn)組及對(duì)照組例數(shù)、二甲雙胍和甲地孕酮的劑量、服藥頻次及療程）、結(jié)局指標(biāo){有效率、卵泡刺激素（FSH）、黃體生成素（LH）、雌二醇（E2）}。

1.4 質(zhì)量評(píng)價(jià)

2名研究者依據(jù)Cochrane協(xié)作網(wǎng)推薦的偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)對(duì)納入的研究進(jìn)行獨(dú)立質(zhì)量評(píng)價(jià)，如遇分歧則應(yīng)進(jìn)行討論或由第三方協(xié)助判斷。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

Meta分析采用統(tǒng)計(jì)軟件Stata15.1對(duì)所收集的數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析；分類資料采用相對(duì)危險(xiǎn)度（Relative Risk，RR）及其95%置信區(qū)間（Confidence Interval，CI）為效應(yīng)分析統(tǒng)計(jì)量，連續(xù)性變量資料采用標(biāo)準(zhǔn)化均數(shù)差（StandardMean Difference，SMD）及其95%置信區(qū)間（Confidence Interval，CI）為效應(yīng)分析統(tǒng)計(jì)量。Q檢（檢驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)為α=0.05）結(jié)合I2定量對(duì)納入研究進(jìn)行異質(zhì)性檢驗(yàn)，若I2＜50%或P＞0.05，則表明各研究結(jié)果之間無統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行數(shù)據(jù)合并；若I2＞50%或P＜0.05，則表明各研究結(jié)果之間存在統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行數(shù)據(jù)合并，并通過亞組分析和敏感性分析尋找導(dǎo)致異質(zhì)性的可能原因。采用Egger’s 檢驗(yàn)及Begg’s檢驗(yàn)評(píng)估發(fā)表偏倚。所有檢驗(yàn)均為雙側(cè)檢驗(yàn)且P＜0.05認(rèn)為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果及納入文獻(xiàn)基本特征

2.1.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果

共檢索出文獻(xiàn)174篇，使用Endnote去重后剩余85篇，閱讀文章題目及摘要后初篩刪除63篇，閱讀全文后復(fù)篩刪除6篇，最終納入文獻(xiàn)6篇。文獻(xiàn)檢索流程和結(jié)果見圖1。

圖1 文獻(xiàn)檢索流程圖

2.1.2 納入文獻(xiàn)基本特征

共計(jì)納入患者556例，其中試驗(yàn)組（二甲雙胍聯(lián)合甲地孕酮）278例，對(duì)照組（甲地孕酮）278例。納入研究的各項(xiàng)基線指標(biāo)均具有可比性。納入研究的基本資料見表1。

表1 納入文獻(xiàn)基本特征表

2.2 質(zhì)量評(píng)價(jià)

依據(jù)Cochrane協(xié)作網(wǎng)推薦的“偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估”工具對(duì)納入的研究進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià),其結(jié)果以偏倚風(fēng)險(xiǎn)圖表示，見圖2。

2.3 Meta分析結(jié)果

2.3.1 治療有效率

本研究納入的6篇文獻(xiàn)中，有5篇文獻(xiàn)[7,8,10-12]報(bào)道了治療有效率的情況。異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果提示無統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（I2=0.0%，P=0.567），采用固定效應(yīng)模型，結(jié)果顯示RR=1.32，95%CI：1.18～1.47，P＜0.001，兩組數(shù)據(jù)差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。見圖3。

對(duì)納入的5篇文獻(xiàn)進(jìn)行發(fā)表偏倚分析，以logRR為橫坐標(biāo)，以se(logRR)為縱坐標(biāo)繪制漏斗圖（見圖4），結(jié)果顯示漏斗圖不完全對(duì)稱，對(duì)漏斗圖進(jìn)行Egger’s檢驗(yàn)（見表2），結(jié)果顯示：t=7.63，P=0.005，提示納入文獻(xiàn)存在發(fā)表偏倚，可能與所納入的文獻(xiàn)全部為中文文獻(xiàn)，發(fā)表是陽性結(jié)果較易發(fā)表以及所納入的研究數(shù)較少導(dǎo)致檢驗(yàn)效力不足等因素有關(guān)。

圖2 納入文獻(xiàn)偏倚風(fēng)險(xiǎn)圖

圖3 兩組治療不典型子宮內(nèi)膜增生后有效率比較森林圖

表2 納入文獻(xiàn)Egger’s檢驗(yàn)結(jié)果

2.3.2 FSH

5篇文獻(xiàn)[7-11]報(bào)道了實(shí)驗(yàn)組與對(duì)照組治療后FSH指標(biāo)變化。Meta分析顯示各研究結(jié)果具有異質(zhì)性（I2=93.3%，P＜0.001），采用隨機(jī)效應(yīng)模型分析，結(jié)果顯示兩組FSH水平差 異 具 有 統(tǒng) 計(jì) 學(xué) 意 義（SMD=-1.72，95%CI：-2.59～-0.85，P＜0.001）。見圖5。通過年份、治療療程進(jìn)行亞組分析，提示年份及治療療程不是該異質(zhì)性的來源。敏感性分析顯示馬濤等[9]研究可能是其異質(zhì)性的主要來源，見圖6。Egger’s檢驗(yàn)和Begg檢驗(yàn)的檢驗(yàn)值（P值）分別為0.09和0.806，均大于0.05，表明不存在發(fā)表偏倚。

2.3.3 LH

5篇文獻(xiàn)[7-11]報(bào)道了實(shí)驗(yàn)組與對(duì)照組治療后LH水平變化。Meta分析顯示各研究結(jié)果具有異質(zhì)性（I2=68.8%，P=0.012），采用隨機(jī)效應(yīng)模型分析，結(jié)果顯示兩組LH水平差 異 具 有 統(tǒng) 計(jì) 學(xué) 意 義（SMD=-1.45，95%CI：-1.83～-1.06，P＜0.001）。見圖7。通過年份、治療療程進(jìn)行亞組分析，提示年份及治療療程不是該異質(zhì)性的來源。敏感性分析顯示試驗(yàn)組與對(duì)照組治療后關(guān)于LH指標(biāo)變化的匯總結(jié)果較穩(wěn)健，見圖8。Egger’s檢驗(yàn)和Begg檢驗(yàn)的檢驗(yàn)值（P值）分別為0.275和0.462，均大于0.05，表明不存在發(fā)表偏倚。

圖4 納入文獻(xiàn)Meta分析漏斗圖

圖5 二甲雙胍聯(lián)合甲地孕酮降低FSH水平森林圖

圖7 二甲雙胍聯(lián)合甲地孕酮降低LH水平森林圖

圖6 二甲雙胍聯(lián)合甲地孕酮降低FSH敏感性分析

2.3.4 E2

5篇文獻(xiàn)[7-11]報(bào)道了實(shí)驗(yàn)組與對(duì)照組治療后E2水平變化。Meta分析顯示各研究結(jié)果具有異質(zhì)性（I2=95.3%，P＜0.001），采用隨機(jī)效應(yīng)模型，結(jié)果顯示兩組E2水平差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（SMD=-1.69，95%CI：-2.72～-0.66，P＜0.001）。見圖9。通過年份、療程進(jìn)行亞組分析，提示年份及治療療程不是該異質(zhì)性的來源。敏感性分析顯示姚婷婷等[7]及馬濤等[9]兩項(xiàng)研究是影響其異質(zhì)性的主要來源，見圖10。Egger’s檢驗(yàn)和Begg檢驗(yàn)的檢驗(yàn)值（P值）分別為0.027和0.027，均小于0.05，表明該納入文獻(xiàn)存在發(fā)表偏倚，可能與納入的樣本量較少以及陽性結(jié)果更易于發(fā)表有關(guān)。

圖8 二甲雙胍聯(lián)合甲地孕酮降低LH敏感性分析

圖9 二甲雙胍聯(lián)合甲地孕酮降低E2水平森林圖

圖10 二甲雙胍聯(lián)合甲地孕酮降低E2敏感性分析

3 結(jié)論

在子宮內(nèi)膜不典型增生保守治療過程中，大約有30%的患者會(huì)出現(xiàn)孕激素抵抗，Wang et al[13]研究證實(shí)在孕激素治療完全有效的子宮內(nèi)膜樣本中無Nrf2和AKR1C1的表達(dá)，而在部分有效或無效的樣本中Nrf2和AKR1C1高表達(dá)，提示孕激素抵抗與Nrf2和AKR1C1相關(guān)。研究證實(shí)Nrf2以劑量依賴的方式增強(qiáng)AKR1C1的表達(dá)，二甲雙胍可通過抑制Nrf2和AKR1C1的表達(dá)以對(duì)抗孕激素抵抗。Fan, R., et al[14]研究證實(shí)Nrf2和survivin在孕激素抵抗的子宮內(nèi)膜樣本中高表達(dá)，二甲雙胍可通過下調(diào)Nrf2和survivin增加孕激素的敏感性，再次證實(shí)二甲雙胍對(duì)于子宮內(nèi)膜不典型增生的治療效果。一項(xiàng)系統(tǒng)評(píng)價(jià)和Meta分析[15]結(jié)果顯示二甲雙胍可能有助于子宮內(nèi)膜不典型增生逆轉(zhuǎn)為正常子宮內(nèi)膜組織，減少提示腫瘤進(jìn)展的與細(xì)胞增殖有關(guān)的生物標(biāo)記物水平，并且可提高子宮內(nèi)膜癌的總體存活率。一項(xiàng)使用二甲雙胍預(yù)防子宮內(nèi)膜不典型增生的研究[16]中，3年無復(fù)發(fā)生存率高達(dá)93%，且無明顯毒副反應(yīng)，該研究認(rèn)為二甲雙胍可以抑制孕激素治療后復(fù)發(fā)。一項(xiàng)單盲臨床試驗(yàn)[17]顯示：二甲雙胍聯(lián)合甲地孕酮與單獨(dú)使用甲地孕酮均對(duì)子宮內(nèi)膜增生有效，但在降低子宮內(nèi)膜厚度方面，單獨(dú)使用甲地孕酮較二甲雙胍與甲地孕酮聯(lián)合使 用 效 果 更 佳[（12.73 ± 6.04） mm vs （8.55 ± 3.43） mm,P＜0.001]，與本文結(jié)論不符。

在一項(xiàng)對(duì)照、單盲、前瞻性隊(duì)列研究中，W.Shan，et al[4]對(duì)22名選擇保守治療的子宮內(nèi)膜不典型增生患者分別給予二甲雙胍聯(lián)合甲地孕酮和單獨(dú)使用甲地孕酮治療，治療12周后，與單獨(dú)使用甲地孕酮相比，實(shí)驗(yàn)組（二甲雙胍聯(lián)合甲地孕酮）的完全緩解率較高（75%vs 25%,P=0.105）。雖然P值在0.05以上，但該研究認(rèn)為二甲雙胍輔助治療子宮內(nèi)膜不典型增生的療效明顯優(yōu)于單獨(dú)使用甲地孕酮。

目前關(guān)于二甲雙胍聯(lián)合甲地孕酮治療子宮內(nèi)膜不典型增生的臨床研究[4,16,18]的樣本量均較小，且二甲雙胍及甲地孕酮的劑量并不完全一致，致使證據(jù)等級(jí)較低，難以使人完全信服，迫切需要前瞻性、大樣本的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)去進(jìn)一步證實(shí)。Mitsuhashi,et al[19]正在進(jìn)行的一項(xiàng)關(guān)于二甲雙胍聯(lián)合甲地孕酮治療子宮內(nèi)膜不典型增生和中國內(nèi)膜癌的劑量反應(yīng)性試驗(yàn)，該試驗(yàn)旨在確定二甲雙胍和合適劑量。目前該研究正在進(jìn)行中。

本研究共計(jì)納入6篇文獻(xiàn)，按干預(yù)措施分為試驗(yàn)組（二甲雙胍聯(lián)合甲地孕酮）與對(duì)照組（單獨(dú)使用甲地孕酮）。總體結(jié)果顯示二甲雙胍聯(lián)合甲地孕酮相較于單獨(dú)使用甲地孕酮可明顯提高治療有效率，并且可降低FSH、LH、E2的水平，改善卵巢內(nèi)分泌功能，有利于改善子宮內(nèi)膜不典型增生治療后的妊娠結(jié)局。

本次分析的局限性：⑴納入研究的樣本量較小，且各項(xiàng)研究間異質(zhì)性差異較大，通過發(fā)表年份及治療療程進(jìn)行亞組分析尚未找出明確的異質(zhì)性來源，不排除藥物制劑、患者依從性以及各項(xiàng)研究間子宮內(nèi)膜不典型增生程度的差異的潛在影響。⑵本文雖已進(jìn)行數(shù)據(jù)庫的全面檢索，但不排除由于條件限制導(dǎo)致部分符合納入及排除標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)未納入，且本次Meta分析僅檢索中英文文獻(xiàn)，因語種限制可能導(dǎo)致期刊收錄不全。⑶所納入的研究存在多個(gè)結(jié)局指標(biāo)，但本文僅選取了有代表性的4個(gè)指標(biāo)。綜上，本研究結(jié)果仍需要前瞻性、多中心、大樣本、高質(zhì)量的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)證實(shí)。