張 苒，李 彬，李 娜

擴(kuò)張型心肌病(dilated cardiomyopathy, DCM)是一種以心腔擴(kuò)大、心肌收縮功能障礙為特征的原發(fā)性心肌病，同時(shí)也是導(dǎo)致慢性心力衰竭(chronic heart failure, CHF)的重要病因之一[1]。目前，臨床治療DCM已從早期給予強(qiáng)心、利尿及擴(kuò)血管藥物轉(zhuǎn)變?yōu)槭褂蒙窠?jīng)內(nèi)分泌抑制劑，但由于病因尚未明確，DCM治療現(xiàn)狀及預(yù)后仍無法令人滿意，尤其是對(duì)DCM并發(fā)CHF患者的治療[2-3]。沙庫(kù)巴曲纈沙坦是一種雙效神經(jīng)拮抗劑，其中纈沙坦可通過抑制腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)發(fā)揮擴(kuò)血管、減少水鈉潴留的作用；而沙庫(kù)巴曲具有排鈉利尿、擴(kuò)張血管的作用[4]。既往研究發(fā)現(xiàn)，與依那普利相比，沙庫(kù)巴曲纈沙坦在降低心血管事件、心臟猝死風(fēng)險(xiǎn)等方面效果更佳[5]?；诖?，本研究通過回顧性調(diào)查，探討沙庫(kù)巴曲纈沙坦對(duì)DCM并發(fā)CHF患者臨床療效、炎性因子及心功能的影響，旨在為臨床治療提供參考依據(jù)。

1 資料與方法

1.1一般資料 根據(jù)納入與排除標(biāo)準(zhǔn)收集我院2018年6月—2020年6月收治的102例DCM并發(fā)CHF患者的臨床資料，其中男61例，女41例；年齡32～87(63.84±11.74)歲。①納入標(biāo)準(zhǔn)：均符合DCM及CHF的相關(guān)臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)[6-7]；臨床資料完整，無缺損或丟失；既往無重大手術(shù)史；紐約心臟協(xié)會(huì)心功能分級(jí)Ⅱ～Ⅳ級(jí)。②排除標(biāo)準(zhǔn)：存在急性心力衰竭等用藥禁忌或不能耐受者；心動(dòng)過緩者；患有精神疾病者；入組前半個(gè)月應(yīng)用本研究藥物或?qū)κ褂盟幬镞^敏者。根據(jù)治療方案的不同分為對(duì)照組50例和研究組52例。兩組性別、年齡、體質(zhì)量指數(shù)、病程、吸煙史、高血壓病史、收縮壓及舒張壓比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。見表1。

表1 不同方案治療擴(kuò)張型心肌病并發(fā)慢性心力衰竭兩組的臨床資料比較

1.2治療方法 兩組均給予利尿劑、擴(kuò)血管藥物、β受體阻滯劑等常規(guī)抗心力衰竭治療。對(duì)照組在常規(guī)治療基礎(chǔ)上給予纈沙坦(浙江華海藥業(yè)股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20183126)80 mg，清晨口服，1/d。研究組在常規(guī)治療基礎(chǔ)上給予沙庫(kù)巴曲纈沙坦(北京諾華制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字J20190002)起始量50 mg口服，2/d，逐漸加至每次200 mg或最大耐受量。兩組均連續(xù)治療3個(gè)月觀察療效。

1.3觀察指標(biāo)

1.3.1臨床療效：兩組治療3個(gè)月后進(jìn)行療效評(píng)估，根據(jù)“心力衰竭診斷與治療指南”中的標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行評(píng)定[8]。①顯效：治療后，患者心功能等級(jí)提高不低于2級(jí)；②有效：治療后，患者心功能等級(jí)提高1級(jí)；③無效：治療后臨床癥狀、體征、心功能等級(jí)均無任何改變，甚至加重。總有效率=(顯效+有效)/總例數(shù)×100%。

1.3.2炎性因子：檢測(cè)指標(biāo)包括腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor-α, TNF-α)、白細(xì)胞介素-6(interleukin-6, IL-6)、超敏C反應(yīng)蛋白(hypersensitive C-reactive protein, hs-CRP)。患者入院及治療后次日清晨空腹抽取外周靜脈血4 ml，3000 r/min離心10 min后，分離血清，置于-80℃低溫保存待檢。采用雙抗體夾心酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)對(duì)上述因子水平進(jìn)行測(cè)定。試劑盒均購(gòu)自深圳晶美生物工程有限公司，具體步驟嚴(yán)格按照試劑盒說明書執(zhí)行。

1.3.3心功能指標(biāo)：采用美國(guó)GE-E8彩色超聲儀測(cè)量患者治療前后的左心室射血分?jǐn)?shù)(left ventricular ejection fraction, LVEF)和左心室舒張末期內(nèi)徑(left ventricular end diastolic diameter, LVEDD)；治療前后血清N末端腦鈉肽前體(N-terminal pro-brain natriuretic peptide, NT-proBNP)的測(cè)定方法同炎性因子；治療前后6 min步行距離(6 minute walk distance, 6MWD)測(cè)試在平坦的地面上進(jìn)行，結(jié)果判斷：6MWD<150 m為重度心功能不全，150～450 m為中度心功能不全，>450 m為輕度心功能不全。

1.3.4不良反應(yīng)：觀察兩組治療后低血壓(收縮壓<90 mmHg，舒張壓<60 mmHg)、頭暈、干咳、血管性水腫等不良反應(yīng)的發(fā)生情況。

2 結(jié)果

2.1臨床療效 治療后，研究組總有效率顯著高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)。見表2。

表2 不同方案治療擴(kuò)張型心肌病并發(fā)慢性心力衰竭兩組的臨床療效比較[例(%)]

2.2治療前后炎性因子比較 治療前，兩組TNF-α、IL-6和hs-CRP水平比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。治療后，兩組TNF-α、IL-6和hs-CRP水平均較治療前顯著降低，且研究組上述因子水平均顯著低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05，P<0.01)。見表3。

表3 不同方案治療擴(kuò)張型心肌病并發(fā)慢性心力衰竭兩組治療前后炎性因子比較

2.3治療前后心功能指標(biāo)比較 治療前，兩組LVEF、LVEDD、NT-proBNP、6MWD比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。治療后，兩組LVEDD、NT-proBNP較治療前顯著降低，LVEF、6MWD較治療前顯著升高，且研究組上述指標(biāo)的變化程度顯著優(yōu)于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05，P<0.01)。見表4。

表4 不同方案治療擴(kuò)張型心肌病并發(fā)慢性心力衰竭兩組治療前后心功能指標(biāo)比較

2.4不良反應(yīng)發(fā)生率比較 研究組不良反應(yīng)總發(fā)生率為5.77%，對(duì)照組為8.00%。兩組不良反應(yīng)總發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表5。

表5 不同方案治療擴(kuò)張型心肌病并發(fā)慢性心力衰竭兩組治療后不良反應(yīng)發(fā)生率比較[例(%)]

3 討論

器械輔助性治療、藥物治療及心臟移植是臨床治療DCM的主要手段，其中藥物治療主要針對(duì)患者的交感神經(jīng)系統(tǒng)、腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)及利鈉肽3大系統(tǒng)[9-11]。既往心力衰竭藥物治療的核心方案包括3類藥物，分別為β受體阻滯劑、醛固酮受體拮抗劑及血管緊張素受體阻滯劑，但臨床上DCM的病死率、再住院率仍無改善[12]。因此，亟待優(yōu)化DCM并發(fā)CHF的治療方法，改善預(yù)后。

沙庫(kù)巴曲纈沙坦屬于血管緊張素受體及腦啡肽酶抑制劑類藥物，具有雙靶點(diǎn)調(diào)節(jié)作用，可有效阻斷血管緊張素Ⅱ受體，并抑制腦啡肽酶，減少利鈉肽降解，使得血清利鈉肽水平上升，進(jìn)而發(fā)揮一系列生物學(xué)效應(yīng)，抑制心室重構(gòu)，是一種新的治療心力衰竭藥物[13-14]。Beattie等[15]研究發(fā)現(xiàn)，沙庫(kù)巴曲纈沙坦在改善射血分?jǐn)?shù)，降低心力衰竭患者心功能及預(yù)后方面的療效優(yōu)于血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑。Arumugam等[16]則對(duì)比沙庫(kù)巴曲纈沙坦與依那普利治療CHF患者療效，結(jié)果發(fā)現(xiàn)沙庫(kù)巴曲纈沙坦在降低CHF住院率、心腦血管死亡風(fēng)險(xiǎn)方面更有效。本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，在利尿劑、擴(kuò)血管藥物等常規(guī)抗心力衰竭治療基礎(chǔ)上采用沙庫(kù)巴曲纈沙坦的療效更佳，總有效率可高達(dá)92.31%，與上述文獻(xiàn)報(bào)道相符。且治療3個(gè)月后，2組LVEDD、NT-proBNP、LVEF及6MWD均有所改善，以沙庫(kù)巴曲纈沙坦治療的研究組改善更為顯著。但LVEDD、LVEF變化情況與Heitmeier等[17]研究結(jié)果不一致，考慮其原因可能與觀察對(duì)象的基礎(chǔ)疾病及納入樣本量不同有關(guān)。

國(guó)外相關(guān)研究證實(shí)，炎癥反應(yīng)可促進(jìn)心室重構(gòu)，是加快心力衰竭進(jìn)展、加重患者心功能損傷的重要因素[18]。CHF患者在炎癥反應(yīng)的慢性刺激下，機(jī)體產(chǎn)生大量TNF-α，并參與心室重構(gòu)的過程，同時(shí)誘導(dǎo)釋放大量IL-6，使得炎癥反應(yīng)加重，促進(jìn)心肌肥厚，而IL-6的產(chǎn)生又進(jìn)一步誘導(dǎo)釋放hs-CRP，經(jīng)補(bǔ)體系統(tǒng)加重炎癥反應(yīng)，使心肌細(xì)胞受損，心功能損傷加重[19]。本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，研究組治療后TNF-α、IL-6及hs-CRP水平均較治療前降低，且明顯低于對(duì)照組治療后，與Poglajen等[20]報(bào)道相符。表明沙庫(kù)巴曲纈沙坦治療可有效抑制炎性因子。推測(cè)可能與沙庫(kù)巴曲纈沙坦的抗炎癥作用有關(guān)，而常規(guī)治療對(duì)機(jī)體炎癥反應(yīng)無明顯改善。本研究在不良反應(yīng)方面發(fā)現(xiàn)，兩組治療后不良反應(yīng)總發(fā)生率比較無明顯差異，可見沙庫(kù)巴曲纈沙坦的臨床應(yīng)用具有一定安全性。此外，本研究也發(fā)現(xiàn)沙庫(kù)巴曲纈沙坦可發(fā)生低血壓現(xiàn)象，臨床在應(yīng)用時(shí)應(yīng)警惕此類不良反應(yīng)的發(fā)生。

綜上所述，沙庫(kù)巴曲纈沙坦治療DCM并發(fā)CHF患者的臨床效果確切，可有效改善患者心功能，抑制炎性因子水平，并且安全性較高。