高慶偉 那 民 紀(jì) 民 張 勇

遼寧省大連醫(yī)科大學(xué)附屬大連市第六人民醫(yī)院(遼寧 大連 116031)

原發(fā)性肝細(xì)胞癌(Primary liver cancer，PLC)是目前我國第四位的常見惡性腫瘤及第三位的腫瘤致死病因，嚴(yán)重威脅我國人民的生命和健康[1,2]。其中，肝細(xì)胞癌(Hepatocellular carcinoma，HCC)是PLC的主要類型。在我國HCC的高危人群主要有：乙型肝炎病毒(Hepatitis B virus，HBV)和/或丙型肝炎病毒(Hepatitis C virus，HCV)感染、長期酗酒、非酒精脂肪性肝炎、食用被黃曲霉毒素污染食物、各種原因引起的肝硬化、以及有肝癌家族史等的人群，特別是年齡在40歲以上的男性風(fēng)險更大[3]。多學(xué)科會診(Multi-Disciplinary Treatment,MDT)是由多學(xué)科資深專家以共同討論的方式，為患者制定個性化診療方案的過程，尤其適用于腫瘤等復(fù)雜疾病的診療。本文報告慢乙肝患者因抗病毒治療依從性差致相關(guān)HCC多學(xué)科診療一例。

1 多學(xué)科診治經(jīng)過

1.1入院前一般情況 患者：男性，45歲，已婚；否認(rèn)高血壓、糖尿病病史，有乙肝家族聚集現(xiàn)象，無丙肝及其他肝病史，無飲酒、吸煙及其他不良嗜好，無家族腫瘤患病現(xiàn)象。2008年至2018年，先后間斷應(yīng)用α-2b干擾素(Interferon α2b Injection α-2bIFN,3MIU隔日1次皮下注射)、阿德福韋酯(Adefovir ADV 10mg,日1次口服)、恩替卡韋(Entecavir ETV,0.5mg日1次口服)等抗病毒治療。2018年11月26日，因間斷尿黃、乏力、肝區(qū)不適10年門診就診，MR檢查結(jié)果提示：肝右葉左下段HCC，大?。?.0cm×5.0cm。2018年12月03日，該患以慢性乙型肝炎(Chronic viral hepatitis B CHB)中度、肝右葉左下段HCC，入院治療。具體見表1。

1.2肝病內(nèi)科診療經(jīng)過 入院后完善相關(guān)檢查，ALT 46U/L，TBIL,24.5umol/L，HBVDNA定量：6.79×105IU/ml,AFP：106.7μg/L；結(jié)合病史及臨床檢查，臨床確定診斷：CHB中度、肝右葉左下段HCC，T1N0M0；為明確下一步治療方案，進(jìn)行院內(nèi)MDT：肝病內(nèi)科治療方案，因患者ETV抗病毒治療效果欠佳，加用富馬酸替諾富韋酯(Tenofovir Disoproxil Fumarate,TDF,300mg日1次口服)聯(lián)合抗病毒治療，轉(zhuǎn)入外科行HCC切除術(shù)；肝膽外科意見，患者為一中年男性，有乙肝家族史，入院后診斷明確，但肝硬化診斷不能排除，目前患者一般狀態(tài)良好，結(jié)合肝癌大小及部位適宜外科手術(shù)切術(shù)；肝病介入科意見，患者在肝癌切除術(shù)后應(yīng)警惕局部復(fù)發(fā)或肝內(nèi)轉(zhuǎn)移，建議其術(shù)后一個月行肝動脈照影術(shù)明確手術(shù)治療效果，必要時可做肝動脈化療栓塞術(shù)或肝癌射頻消融術(shù)進(jìn)一步根治。

1.3肝膽外科治療診療經(jīng)過 該患于2018年12月6日轉(zhuǎn)入肝病外科行HCC切除術(shù)，2018年12月11日，完善相關(guān)檢查，于右肝ⅶ-ⅷ段間完整切除腫瘤及肝組織約6.5cm×5.5cm范圍，完整斷面約5.5cm×5.0cm大小，有包膜，送病檢；術(shù)前、術(shù)后MR影像見圖1。術(shù)后病理診斷：HCC、活動性肝硬化，結(jié)果見圖2。術(shù)后10日痊愈出院；出院醫(yī)囑：建議1個月后介入科行肝動脈化療灌注術(shù)。

圖1 肝臟MRI增強(qiáng)、TACE治療結(jié)果

圖2 肝臟病理學(xué)檢查結(jié)果

1.4肝病介入科診療及隨訪 患者于2019年1月15日入住介入科，診斷：乙型肝炎后肝硬化失代償期，HCC切除術(shù)后，當(dāng)日行肝動脈化療栓塞術(shù) (transcatheter arterial chemoembolizationTACE)，術(shù)中給予5-FU0.5g+THP20mg化療栓塞術(shù)，1周后出院，建議術(shù)后4個月門診隨訪；結(jié)果見表1、圖1。

表1 患者診療經(jīng)過及化驗結(jié)果

2 討論

CHB患者需長期規(guī)范的抗病毒治療的目標(biāo)是最大限度地長期抑制HBV復(fù)制，減輕肝細(xì)胞炎性壞死及肝纖維化，延緩和減少肝功能衰竭、肝硬化失代償、HCC及其他并發(fā)癥的發(fā)生，從而改善生活質(zhì)量和延長生存時間。慢性乙肝患者如未接受規(guī)范抗病毒治療，5年內(nèi)將有12～25% 發(fā)展為肝硬化；已出現(xiàn)肝硬化者如不及時進(jìn)行有效治療，5年后又可能會有12～25%轉(zhuǎn)化為HCC[4]；全球肝硬化和HCC患者中，由HBV感染引起的比例分別為30%和45%[5-6]。我國肝硬化和 HCC患者中，由HBV感染引起的比例分別為60%和80%[7]?？梢娐砸倚透窝资钱?dāng)今我國HCC高發(fā)的主要罪魁禍?zhǔn)住Ｔ摶?0年前確診為CHB，并在2008年至2018年，先后不規(guī)范應(yīng)用α-2bIFN、ADV、ETV等藥物抗病毒治療，期間肝生化指標(biāo)始終未恢復(fù)至正常，HBVDNA定量亦波動在4.08×106IU/ml與<500IU/ml之間，同時有間斷尿黃、乏力、肝區(qū)不適感。提示這10年的抗病毒治療未達(dá)到預(yù)期效果，HBV對肝組織的損傷仍在持續(xù)，肝硬化、肝癌的發(fā)生風(fēng)險也在持續(xù)上升。2018年11月26日，患者在門診MR檢查結(jié)果發(fā)現(xiàn)：肝右葉左下段有5.0cm×5.0cm大小的實性占位，影像診斷：HCC。入院后及時調(diào)整抗病毒治療方案，同時嚴(yán)格要求患者及家屬必須遵守醫(yī)囑，按時服藥，定期隨訪。在CHB長期的臨床治療中，抗病毒的規(guī)范治療與患者的依從性同等重要，而現(xiàn)有乙肝病毒感染者的管理和乙肝患者的治療，既有普遍不足，又有局部過度，急待加強(qiáng)和規(guī)范。隨著抗病毒藥物的不斷問世以及臨床研究證據(jù)和實踐經(jīng)驗的積累，對不同類型的乙肝患者進(jìn)行個體化的直接抗病毒治療，確保實現(xiàn)長期抑制病毒，減少肝病進(jìn)展，降低肝癌發(fā)生[4]。這在很大程度上取決于醫(yī)生能否為病人制訂最佳的治療方案，包括選擇最需要的治療對象，如病情進(jìn)展的慢乙肝，特別是乙肝肝硬化及選用最合適的治療藥物；同時提高病人對疾病的認(rèn)知及長期治療的依從性，進(jìn)而做到醫(yī)患配合，規(guī)范診治，療效最佳。大量的臨床研究數(shù)據(jù)表明，長期規(guī)范的抗病毒治療仍是有效的降低、預(yù)防HCC發(fā)生的重要治療手段。慢乙肝的長期規(guī)范性治療不僅僅是醫(yī)生依據(jù)指南為患者個性化制定的治療方案，同時也要求患者本人重視并嚴(yán)格遵從醫(yī)生的醫(yī)囑，只有這樣才能實現(xiàn)真正的抗病毒治療目的。

本例患者入院經(jīng)MDT明確診斷及治療方案，先后在肝病內(nèi)科、肝膽外科、介入科治療。內(nèi)科治療，在原抗病毒治療用藥基礎(chǔ)上聯(lián)合TDF；外科術(shù)中于右肝ⅶ-ⅷ段間完整切除腫瘤及肝組織約6.5cm×5.5cm范圍，肝組織病理檢查結(jié)果：肝硬化、HCC；術(shù)后1個月于介入科行TACE，術(shù)中給予5-FU0.5g+THP20mg化療灌注，腸系膜上動脈及肝總動脈照影顯示肝臟成術(shù)后改變，肝內(nèi)未見腫瘤染色。術(shù)后4個月隨訪，MR檢查：肝右葉后下段可見類圓形異常信號影，增強(qiáng)各期未見異常信號影；肝功化驗結(jié)果正常，AFP：2.2μg/L，HBVDNA<500IU/ml,治療效果令患者及家屬滿意。該患術(shù)后病理診斷肝硬化與術(shù)前截然不同，可見早期肝硬化臨床與病理診斷符合率較低，臨床上肝組織病理學(xué)檢查在甄別慢乙肝和肝硬化是不可替代的診斷方法。從CHB發(fā)展為肝硬化可短至數(shù)月,長至數(shù)十年。HBV在肝內(nèi)持續(xù)復(fù)制可使淋巴細(xì)胞在肝內(nèi)浸潤,釋放大量細(xì)胞因子及炎性介質(zhì),在清除病毒的同時使肝細(xì)胞變性、壞死,病變?nèi)绶磸?fù)或持續(xù)發(fā)展,則可在肝小葉內(nèi)形成纖維隔、再生結(jié)節(jié)而形成肝硬化。肝組織中HBcAg陽性者,病變程度重.早期肝硬化患者臨床表現(xiàn)隱匿，肝功能正?；蚧菊＃虼?，在診斷方面，除肝活檢病理組織學(xué)檢查外，其它方法尚難以確診。文獻(xiàn)報告，炎癥反復(fù)存在是CHB患者進(jìn)展為肝硬化甚至HCC的重要因素。肝硬化患者HCC年發(fā)生率為3%～6%[8-10]。發(fā)生HCC和肝硬化的危險因素相似。CHB患者肝硬化的年發(fā)生率為2%～10%[11]，危險因素包括宿主年齡大、男性、發(fā)生HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換時年齡> 40歲[12]和ALT持續(xù)升高[13]。

目前，HCC治療方法有手術(shù)切除、局部消融、肝動脈化療栓塞、放射、中醫(yī)和靶向治療等91，因此HCC的治療應(yīng)重視多學(xué)科診療模式，應(yīng)以患者為中心，從疾病的治療需求出發(fā)，為患者提供一站式醫(yī)療服務(wù)，同時根據(jù)病情的不同階段、不同病理性質(zhì)為HCC患者提供最佳的診療方案。在MDT模式中，患者在治療前可得到由內(nèi)外科、介入科、影像科及相關(guān)學(xué)科專家等組成的專家團(tuán)隊的綜合評估，以共同制定科學(xué)、合理、規(guī)范的治療方案，同時最大限度減少患者的誤診誤治，縮短患者診斷和治療等待時間、增加治療方案的可選擇性，改善HCC患者預(yù)后，同時避免了不停轉(zhuǎn)診、重復(fù)檢查給患者家庭帶來的負(fù)擔(dān)，從而提高患者滿意度。TACE治療是目前公認(rèn)的肝癌非手術(shù)治療的最常用方法之一[14-19]。對于高危復(fù)發(fā)者，有臨床研究證實術(shù)后TACE治療有一定的效果，能發(fā)現(xiàn)并控制術(shù)后肝內(nèi)微小殘癌[20]。對于HBV感染導(dǎo)致的HCC患者，外科手術(shù)切除、肝動脈化療栓塞、放射治療或消融等治療可導(dǎo)致HBV復(fù)制活躍。文獻(xiàn)報告，HCC肝切除術(shù)時HBV DNA水平是預(yù)測術(shù)后復(fù)發(fā)的獨立危險因素之一，且抗病毒治療可顯著延長HCC患者的無復(fù)發(fā)生存期及提高總體生存率[21,22]。因此，對本例患者術(shù)后抗病毒治療的優(yōu)選方案要在原有ETV治療的基礎(chǔ)上加用TDF，聯(lián)合應(yīng)用3-6個月后視抗病毒治療效果再單用TDF以確保安全有效。肝癌手術(shù)切除后5年腫瘤復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移率高達(dá)40%-70%，這與術(shù)前可能已存在微小播散灶或者多中心發(fā)生有關(guān)，故所有病人術(shù)后需要接受密切隨訪[23]。本例患者在術(shù)后4個月隨訪結(jié)果雖然令人滿意，但仍需每3個月隨訪1次，只有如此才能及時有效的發(fā)現(xiàn)HCC復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移病灶可進(jìn)一步開展有效的干預(yù)措施，為患者長期生存提供保障。