編譯 劉迪一

微生物學(xué)家在尋找基于腸道微生物的新療法，以對(duì)抗包括COVID-19在內(nèi)的各種病毒感染。

觀察人類(lèi)的糞便樣本，你會(huì)發(fā)現(xiàn)多樣性極為豐富的腸道微生物組當(dāng)中有一種巨大細(xì)菌，比大腸桿菌長(zhǎng)近50倍。每個(gè)人體內(nèi)的微生物組成都是獨(dú)特的?？茖W(xué)家正學(xué)習(xí)理解它們影響我們健康的多種方式

病毒的寄生生活方式令它們?cè)谕{人類(lèi)健康方面具備天然優(yōu)勢(shì)。像抗病毒藥物和疫苗這樣的傳統(tǒng)防線存在其特定問(wèn)題，例如：開(kāi)發(fā)難度大，可能產(chǎn)生不良副作用，以及病毒突變會(huì)導(dǎo)致效力降低甚至喪失等。眼下，一些科學(xué)家正試圖跳出窠臼，開(kāi)辟另一片有其他生命并肩作戰(zhàn)的天地——那些與人類(lèi)共同生活的數(shù)萬(wàn)億微生物（統(tǒng)稱(chēng)為人類(lèi)微生物組）以我們的身體為安身立命之所；反過(guò)來(lái)，在研究者充滿期待的測(cè)試中，它們有望證明自己可以被人體免疫系統(tǒng)收編，進(jìn)而幫助對(duì)抗入侵病毒。

在過(guò)去幾十年間，科學(xué)家對(duì)腸道微生物組（尤其是細(xì)菌成分）的理解加深。眾所周知，腸道細(xì)菌有助于消化并產(chǎn)生某些營(yíng)養(yǎng)。它們似乎還會(huì)使用化學(xué)信號(hào)與身體其他部位（如大腦）進(jìn)行細(xì)胞通信，例如，腸道細(xì)菌產(chǎn)生的神經(jīng)遞質(zhì)（如血清素）可能會(huì)調(diào)節(jié)情緒或精神狀態(tài)。腸道微生物還可以影響免疫系統(tǒng)，這引起了傳染病研究人員的注意。

美國(guó)印第安納大學(xué)醫(yī)學(xué)院微生物學(xué)和免疫學(xué)系主任馬克·卡普蘭（Mark Kaplan）表示：“想一想，微生物能阻止病毒進(jìn)入細(xì)胞或與細(xì)胞通信，能阻止細(xì)胞淪為病毒的理想居所。如果可以借助細(xì)菌調(diào)控病毒和人體細(xì)胞之間的溝通渠道，我們有望打造出幫助身體更有效對(duì)抗病毒的武器庫(kù)?！?/p>

COVID-19使人們把更多注意力投向人體微生物組與其抵抗病毒感染的能力之間的潛在聯(lián)系。對(duì)于許多感染者來(lái)說(shuō)，新冠肺炎幾乎沒(méi)帶來(lái)任何癥狀，但也有部分人因SARS-CoV-2的侵襲而有生命之危。導(dǎo)致不同人群對(duì)新冠病毒感染產(chǎn)生截然不同反應(yīng)的原因仍是個(gè)謎，但已有新研究表明，COVID-19患者的微生物組狀況或許在其中扮演了重要角色。

老年人群以及患有肥胖癥、糖尿病和癌癥等疾病的群體在感染COVID-19后往往出現(xiàn)更為嚴(yán)重的癥狀，而他們先前存在的各種健康問(wèn)題實(shí)際上也與其微生物組的差異相關(guān)。已有研究初步證明新冠肺炎住院患者群體中存在微生物組異常的情況。如果腸道微生物與新冠肺炎的嚴(yán)重程度之間有著強(qiáng)關(guān)聯(lián)，那么人們就可以通過(guò)改變微生物組來(lái)應(yīng)對(duì)SARS-CoV-2或其他病毒。

大腸桿菌在底物上聚集著。有些大腸桿菌可引發(fā)食物中毒，但大多數(shù)菌株不僅無(wú)害，反倒還有益健康。大腸桿菌居住在人體腸道內(nèi)，可制造維生素K和B12，以及驅(qū)除導(dǎo)致疾病的細(xì)菌

腸道微生物組是如何幫助免疫系統(tǒng)的？

腸道內(nèi)生活著數(shù)百種細(xì)菌，其總數(shù)達(dá)40萬(wàn)億，略多于人體細(xì)胞數(shù)量。這個(gè)龐大的團(tuán)體可以通過(guò)3種主要機(jī)制來(lái)幫助機(jī)體抵御病毒：建立一堵能阻擋入侵者的墻，部署先進(jìn)的“武器”，以及為免疫系統(tǒng)提供支持。

若想理解第一道防線，不妨將你的腸子看作一條管子。在這根管道里，食物被分解，得到被人體吸收的營(yíng)養(yǎng)素，也留下了包含有害生化物質(zhì)的廢料，以及原本藏匿于食物里的病原體。為了把廢物和致病微生物趕出去，腸內(nèi)壁的細(xì)胞會(huì)分泌一層保護(hù)性黏液，而腸道細(xì)菌似乎可以影響這一重要黏液屏障——可能會(huì)阻止腸道內(nèi)的病毒到達(dá)人體其他部位——的制造過(guò)程。

然而，當(dāng)此黏液層受損時(shí)，腸道可能會(huì)發(fā)生滲漏，廢物和或許有害的病原體能進(jìn)入其他器官系統(tǒng)，進(jìn)而導(dǎo)致有害的炎癥或感染。韓國(guó)高麗大學(xué)的微生物學(xué)家希南姆·金（Heenam Stanley Kim）解釋道：“病毒很可能通過(guò)腸道的 ‘漏洞’ 進(jìn)入其他器官?！?/p>

腸道滲漏也可能對(duì)自身免疫性疾病的發(fā)展推波助瀾。因此，一些科學(xué)家提出，腸道微生物組中的擾動(dòng)或許與所謂的“細(xì)胞因子風(fēng)暴”。（細(xì)胞因子風(fēng)暴是一種過(guò)度的免疫反應(yīng)，被認(rèn)為是COVID-19重癥的潛在驅(qū)動(dòng)因素。）

除了肺部和腸道，醫(yī)護(hù)人員在COVID-19患者的肝臟、腎臟、心臟和大腦中都檢測(cè)到了SARS-CoV-2病毒。

越來(lái)越多的證據(jù)表明，腸道微生物可能通過(guò)化學(xué)通信影響肺部健康。例如，研究人員發(fā)現(xiàn)獼猴在感染新冠病毒10天后，腸道微生物組發(fā)生了改變，其中一部分改變會(huì)在感染26天后仍持續(xù)存在。值得注意的是，被感染獼猴體內(nèi)能產(chǎn)生短鏈脂肪酸（SCFA）的菌種數(shù)量下降，而短鏈脂肪酸又是可以調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)的重要分子——針對(duì)小鼠的研究表明，腸道微生物產(chǎn)生的SCFA通過(guò)血流傳至身體其他部位（包括肺部），可保護(hù)動(dòng)物免受呼吸道病毒的侵害。

微生物組還能通過(guò)產(chǎn)生干擾病毒生命周期的化學(xué)物質(zhì)來(lái)抵御病毒。某些菌種會(huì)分泌細(xì)菌素用于對(duì)抗其他競(jìng)爭(zhēng)性菌株，而針對(duì)實(shí)驗(yàn)室培養(yǎng)的細(xì)胞的研究表明，這些細(xì)菌素同樣有潛力抑制某些病毒的活性，例如，鏈霉菌制造的一種稱(chēng)為耐久霉素（duramycin）的細(xì)菌素能阻擊試圖進(jìn)入宿主細(xì)胞的西尼羅病毒、登革熱病毒和埃博拉病毒，還有一些細(xì)菌素則可阻止單純皰疹病毒增殖。

微生物組幫助抵抗病毒的第三種方式是通過(guò)免疫系統(tǒng)的支持來(lái)實(shí)現(xiàn)的。一項(xiàng)試驗(yàn)顯示，服用了羅伊氏乳桿菌（Lactobacillus，常見(jiàn)于發(fā)酵食品，具有調(diào)節(jié)腸道和增強(qiáng)免疫力的功效），同時(shí)又接種脊髓灰質(zhì)炎疫苗的受試者體內(nèi)產(chǎn)生脊髓灰質(zhì)炎病毒中和抗體的概率更高。

哈佛醫(yī)學(xué)院免疫學(xué)家丹尼斯·卡斯珀（Dennis Kasper）領(lǐng)導(dǎo)的另一項(xiàng)研究表明，擬桿菌屬可觸發(fā)腸道免疫細(xì)胞釋放干擾素。干擾素是增強(qiáng)人體對(duì)病毒的免疫反應(yīng)、幫助清除被感染細(xì)胞的關(guān)鍵因素。如果微生物組異常，人體的免疫防御能力就可能受損。

卡斯珀表示：“人體腸道內(nèi)有200多種微生物，擬桿菌屬約占其中的40%～50%。當(dāng)人們的腸道菌群失衡，他們會(huì)更容易患上各種疾病?！?/p>

卡斯珀還補(bǔ)充道：“對(duì)于那些微生物組失衡的人來(lái)說(shuō)，如果他們腸道內(nèi)的擬桿菌屬更少，那么他們面對(duì)病毒時(shí)的抵抗力就會(huì)更弱，更容易嚴(yán)重感染?！?/p>

如何妙用微生物組？

越來(lái)越多的證據(jù)表明微生物組在增強(qiáng)免疫系統(tǒng)抗病毒能力方面的作用，研究人員正在探索如何將這些發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)化為療法和診斷方法。

由于某些腸道微生物與病毒感染的不良后果有關(guān)，因此部分研究人員建議將這些細(xì)菌用作“生物標(biāo)志物”或診斷指標(biāo)。例如，美國(guó)馬薩諸塞大學(xué)醫(yī)學(xué)院的微生物學(xué)家安娜·馬爾多納多-孔特雷拉斯（Ana Maldonado-Contreras）近期發(fā)表一項(xiàng)初步研究指出，糞腸球菌（一種腸道細(xì)菌，與慢性炎癥有關(guān)）是重癥COVID-19的可靠預(yù)測(cè)指標(biāo)，我們或許能通過(guò)檢測(cè)糞腸球菌來(lái)準(zhǔn)確識(shí)別出那些更容易發(fā)生嚴(yán)重感染并需要更多護(hù)理和臨床干預(yù)的患者。

在治療方面，研究人員非常成功地將健康的微生物組移植到了攜帶不健康微生物組的患者體內(nèi)。該過(guò)程稱(chēng)為糞便微生物群移植，目前僅被批準(zhǔn)用于治療艱難梭菌感染（Clostridiumdifficileinfection，CDI）引起的細(xì)菌性結(jié)腸炎。糞便微生物群移植成功地治愈超過(guò)90%的CDI患者，這表明該技術(shù)還可用以治療其他疾病。

金認(rèn)為：“如果腸道健康影響COVID-19的預(yù)后，我們應(yīng)該利用它來(lái)更好地控制和預(yù)防新冠。我認(rèn)為我們至少應(yīng)該考慮給預(yù)后不良的患者做糞便移植?！?/p>

另一種用來(lái)改變微生物組的創(chuàng)新方法需要通過(guò)噬菌體實(shí)現(xiàn)。噬菌體能感染并殺死某些細(xì)菌，從理論上講，將噬菌體施用在患者身上，可清除其微生物組中那些影響免疫系統(tǒng)抵抗病毒感染能力的細(xì)菌種類(lèi)。換句話說(shuō)，用特定細(xì)菌的噬菌體靶向人體腸道內(nèi)的微生物，進(jìn)而防御感染人體細(xì)胞的病毒。

一些研究人員不打算重塑微生物組，而是選擇了更精細(xì)的方法——如果可以確定某些腸道微生物產(chǎn)生的有益分子，那么就有可能將它們制備出來(lái)并包裝成藥丸。

例如，前文提到的擬桿菌屬細(xì)菌的細(xì)胞表面有糖脂分子，它能引起腸道免疫細(xì)胞釋放抗病毒干擾素?？ㄋ圭瓯硎荆骸拔覀凅@喜地發(fā)現(xiàn)，這種誘導(dǎo)I型干擾素分泌的糖脂是可以被人為合成的。既然如此，我們便有望單獨(dú)使用它治療某些患者?！笨ㄋ圭甑膱F(tuán)隊(duì)測(cè)試了這個(gè)想法，結(jié)果發(fā)現(xiàn)可以通過(guò)將此細(xì)菌糖脂添加至飲用水中來(lái)保護(hù)小鼠免受病毒感染。

腸道微生物組與病毒相互作用的機(jī)制很復(fù)雜。大多數(shù)相關(guān)研究都聚焦在人體微生物組的細(xì)菌方向上，卻在很大程度上忽略了腸道內(nèi)的真菌、原生動(dòng)物、噬菌體和病毒。

培養(yǎng)健康的腸道微生物組

由于我們對(duì)腸道微生物組的了解還處于起步階段，因此有人認(rèn)為，要就其在抵抗病毒感染（如COVID-19）方面的作用得出明確結(jié)論目前還為時(shí)過(guò)早。

加州大學(xué)戴維斯分校微生物學(xué)家喬納森·艾森（Jonathan Eisen）呼吁開(kāi)展更多相關(guān)研究。“目前還沒(méi)有證據(jù)表明微生物組與COVID-19感染風(fēng)險(xiǎn)和嚴(yán)重性之間的因果聯(lián)系?！卑硎荆侥壳盀橹?，研究者僅觀察到了COVID-19感染、炎癥標(biāo)志物和微生物組之間的相關(guān)性，而更大的疑問(wèn)在于：是哪些因素——飲食變化、免疫反應(yīng)還是其他因素——可能導(dǎo)致這些關(guān)聯(lián)？

另一方面，現(xiàn)階段我們很難就如何增加微生物組抵抗病毒感染提供精確指導(dǎo)。每個(gè)人的微生物組都各不相同，其構(gòu)成受遺傳、飲食和環(huán)境等多種因素共同影響。不過(guò)人們普遍相信，選擇富含益生纖維和益生菌的飲食，以及定期的體育鍛煉有助于提升微生物組狀態(tài)，預(yù)防腸漏問(wèn)題。

金希望這些新研究能提升人們對(duì)微生物組健康的認(rèn)知和重視，幫助他們從腸道菌群方面著手改善自身健康狀況，同時(shí)以此預(yù)防病毒感染，緩解慢性炎癥性疾病?！霸黾语嬍持械睦w維含量是改善腸道微生物組的有效方法，它或許有助于更好地應(yīng)對(duì)和預(yù)防新冠肺炎，以及其他慢性疾病?！?/p>

資料來(lái)源NationalGeographic