楊甫臣,張世超

(遼寧中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院,沈陽 110032)

乳腺增生病(mammary gland hyperplasia, MGH)是一種多發(fā)于25～45歲婦女的乳房疾病,由乳腺導(dǎo)管上皮細(xì)胞及纖維結(jié)締組織增生而導(dǎo)致乳腺結(jié)構(gòu)功能發(fā)生改變,其臨床表現(xiàn)多為乳房脹痛,多發(fā)性單側(cè)或雙側(cè)乳房腫塊,脹痛隨月經(jīng)周期變化且受情緒影響[1]。有研究發(fā)現(xiàn) MGH患病率已達(dá) 68.0%,占女性乳房疾病的99.3%,已嚴(yán)重影響女性健康及生活質(zhì)量[2]。目前臨床治療 MGH多采用口服枸櫞酸他莫昔芬,可取得一定療效,但存在停藥后易復(fù)發(fā)及嘔吐、惡心等消化系統(tǒng)不良反應(yīng)[3]。中醫(yī)學(xué)根據(jù)MGH的癥狀體征將其歸類于“乳癖”范疇,其病因病機為肝腎虧虛而致肝氣郁結(jié),痰濕內(nèi)生凝聚于乳房而致,且女子以肝為先天,腎藏精化生天癸調(diào)節(jié)沖任,故本病又受到情志及月經(jīng)周期的影響[4]。中醫(yī)藥治療MGH起到較好的療效,有學(xué)者運用中藥口服及針灸治療取得了不錯的療效[5-6]。故本研究觀察在口服西藥治療基礎(chǔ)上加用針刺聯(lián)合自擬消結(jié)通乳湯治療肝郁痰凝型 MGH的臨床療效,并探討其對內(nèi)分泌激素及血管生成因子的影響。

1 臨床資料

1.1 一般資料

納入2018年6月至2019年12月遼寧中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院收治的女性肝郁痰凝型MGH患者120例,按隨機數(shù)字表法將其分為觀察組與對照組,每組60例。研究過程中,觀察組脫落 2例(因依從性差,無法配合治療),對照組脫落3例(因依從性差,無法配合治療),最終納入統(tǒng)計的為觀察組58例,對照組57例。觀察組中未婚 16例,已婚 42例;年齡 23～50歲,平均年齡(36±5)歲;平均病程(2.63±0.38)年;單側(cè)發(fā)病38例,雙側(cè)發(fā)病20例。對照組中未婚17例,已婚40例;年齡22～48歲,平均年齡(36±6)歲;平均病程為(2.52±0.41)年;單側(cè)發(fā)病40例,雙側(cè)發(fā)病17例。兩組患者年齡、病程、婚姻狀況和發(fā)病情況比較,差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)。本試驗符合臨床醫(yī)學(xué)倫理要求并獲遼寧中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院倫理委員會審核批準(zhǔn)[倫理批號2013YS041(KT)-041-01]。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn)

①符合《中醫(yī)病證診斷療效標(biāo)準(zhǔn)》[7]中 MGH的西醫(yī)辨病診斷標(biāo)準(zhǔn),符合《中醫(yī)外科學(xué)》[8]中肝郁痰凝證中醫(yī)辨證診斷標(biāo)準(zhǔn);②年齡 18～60歲,且乳房局部皮膚未見破損;③自愿參與本試驗并簽署知情同意書。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn)

①合并其他乳腺疾病如乳腺導(dǎo)管擴張癥、慢性乳腺炎、乳腺癌者;②合并肝、腎等嚴(yán)重器質(zhì)性病變、血液病、嚴(yán)重內(nèi)分泌疾病、腦血管疾病患;③對本試驗藥物過敏或不耐受者;④因精神異?；蛞庾R障礙不能配合治療或其他原因不配合治療者。

2 治療方法

2.1 對照組

口服枸櫞酸他莫昔芬片進(jìn)行治療(山東健康藥業(yè)有限公司,國藥準(zhǔn)字H37022925,10 mg/片),每次10 mg,每日2次。

2.2 觀察組

在對照組口服藥物基礎(chǔ)上采用針刺聯(lián)合自擬消結(jié)通乳湯治療。自擬消結(jié)通乳湯包括柴胡12 g,白芍15 g,香附 12 g,當(dāng)歸 12 g,浙貝母 10 g,皂角刺 6 g,牡蠣20 g,茯苓10 g,川芎6 g,醋鱉甲10 g和炙甘草6 g,均由遼寧中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院制劑中心統(tǒng)一煎制,每日2次,早晚溫服。針刺取雙側(cè)太沖、三陰交、肝俞、足三里、乳根、豐隆和阿是穴以及膻中?；颊呷∽?穴位局部皮膚常規(guī)消毒后選取毫針進(jìn)行針刺,針刺得氣后留針30 min。

兩組患者均于經(jīng)期停止治療,連續(xù)治療8周。

3 治療效果

3.1 觀察指標(biāo)

3.1.1 乳腺增生癥狀評分[9]

分為乳腺腫塊大小和乳房腫塊質(zhì)地兩個方面。乳腺腫塊大小將發(fā)現(xiàn)最大的腫塊納入統(tǒng)計,腫塊直徑≤2.0 cm為2分,腫塊直徑＞2.0 cm且≤5.0 cm為4分,腫塊直徑＞5.0 cm為6分。乳房腫塊質(zhì)地方面,質(zhì)軟如正常腺體為 0分,質(zhì)韌如鼻尖為 2分,質(zhì)硬如額為4分。分別于治療前后評估兩組患者乳腺增生癥狀。

3.1.2 肝郁痰凝癥狀評分

參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則(試行)》[10]中相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)擬定,按照正常(0分)、輕度(1分)、中度(2分)及重度(4分)的癥狀輕重程度評價肝郁痰凝癥狀評分。分別于治療前后評估兩組患者肝郁痰凝癥狀。

3.1.3 疼痛視覺模擬量表(visual analogue scale,VAS)評分

在有10個均等刻度的紙上,以“0”代表完全不痛,“10”代表疼痛過于劇烈且難以忍受,請患者標(biāo)示出最符合自己發(fā)病時疼痛感覺的刻度。分別于治療前后評估兩組患者疼痛情況。

3.1.4 內(nèi)分泌激素水平測定

治療前后分別抽取兩組患者清晨空腹靜脈血5 mL,靜置離心,采用電化學(xué)發(fā)光法檢測雌二醇(estradiol,E2)、孕酮(progesterone, P)、催乳素(prolactin, PRL)和黃體生成素(luteinizing hormone, LH)的水平。

3.1.5 血管生長因子水平測定

治療前后分別抽取兩組患者清晨空腹靜脈血5 mL,采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測兩組患者血管內(nèi)皮細(xì)胞生長因子(vascular endothelial growth factor, VEGF)和成纖維細(xì)胞生長因子(fibroblast growth factor,FGF)水平。試劑購于上海將來實業(yè)股份有限公司(貨號JL15318,JL19319),嚴(yán)格按照說明書進(jìn)行操作。

3.2 療效標(biāo)準(zhǔn)

參照《中醫(yī)病證診斷療效標(biāo)準(zhǔn)》[7]中乳癖相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)制定。

顯效:腫塊及脹痛完全消失,肝郁痰凝癥狀基本消失或降低3分以上。

有效:腫塊縮小超 1/2,脹痛基本消失,肝郁痰凝癥狀降低2～3分。

無效:腫塊無縮小或反而增大或變硬,脹痛未減輕,肝郁痰凝癥狀未見減輕。

總有效率＝[(顯效例數(shù)＋有效例數(shù))/總例數(shù)]×100%。

3.3 統(tǒng)計學(xué)方法

采用SPSS19.0統(tǒng)計軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析處理。符合正態(tài)分布的計量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示,比較采用t檢驗。計數(shù)資料比較采用卡方檢驗。以P＜0.05表示差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。

3.4 治療結(jié)果

3.4.1 兩組臨床療效比較

觀察組總有效率為 96.6%,對照組為 86.0%,觀察組明顯高于對照組,差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)。詳見表1。

表1 兩組臨床療效比較 (例)

3.4.2 兩組治療前后乳腺增生癥狀評分比較

治療前,兩組乳腺增生癥狀評分比較,差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)。治療后,兩組乳腺增生癥狀評分均較治療前明顯降低(P＜0.05),且觀察組治療后乳腺增生癥狀評分低于對照組(P＜0.05)。詳見表2。

表2 兩組治療前后乳腺增生癥狀評分比較 (±s,分)

表2 兩組治療前后乳腺增生癥狀評分比較 (±s,分)

注:與同組治療前比較1)P＜0.05;與對照組比較2)P＜0.05

組別 例數(shù) 乳腺腫塊大小 乳腺腫塊質(zhì)地治療前 治療后 治療前 治療后觀察組 58 2.92±0.64 1.34±0.361)2) 2.63±0.53 0.97±0.311)2)對照組 57 2.95±0.71 2.07±0.651) 2.73±0.47 1.31±0.421)

3.4.3 兩組治療前后肝郁痰凝癥狀評分和 VAS評分比較

兩組治療前肝郁痰凝癥狀評分和 VAS評分比較,差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)。治療后,兩組肝郁痰凝癥狀評分和 VAS評分均較治療前明顯降低,差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)。治療后,觀察組肝郁痰凝癥狀評分和 VAS評分均低于對照組,差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)。詳見表3。

表3 兩組治療前后肝郁痰凝癥狀評分和VAS評分比較 (±s,分)

表3 兩組治療前后肝郁痰凝癥狀評分和VAS評分比較 (±s,分)

注:與同組治療前比較1)P＜0.05;與對照組比較2)P＜0.05

組別 例數(shù) 肝郁痰凝癥狀 VAS治療前 治療后 治療前 治療后觀察組 58 2.75±0.34 0.93±0.351)2) 6.27±0.45 3.66±0.361)2)對照組 57 2.83±0.36 1.81±0.371) 6.17±0.34 4.51±0.491)

3.4.4 兩組治療前后血清內(nèi)分泌激素水平比較

兩組治療前血清 E2、P、PRL、LH水平比較,差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)。治療后,兩組血清 E2、PRL和LH水平均較治療前降低,而血清P水平均較治療前升高,差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)。觀察組治療后血清E2、PRL和LH水平低于對照組,而血清P水平高于對照組,差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)。詳見表4。

表4 兩組治療前后血清內(nèi)分泌激素水平比較 (±s)

表4 兩組治療前后血清內(nèi)分泌激素水平比較 (±s)

注:與同組治療前比較1)P＜0.05;與對照組比較2)P＜0.05

組別 例數(shù)E2(pmol/L) P(nmol/L) PRL(μg/L) LH(U/L)治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后觀察組 58 271.32±32.64 173.49±30.361)2) 8.39±1.42 13.56±2.381)2) 23.43±4.39 12.63±2.421)2) 38.33±4.32 20.56±3.351)2)對照組 57 268.54±33.71 217.06±31.651) 8.51±1.73 10.48±1.931) 23.49±4.34 16.36±3.381) 39.51±4.63 28.39±3.821)

3.4.5 兩組治療前后血管生成因子水平比較

兩組治療前血清VEGF和FGF水平比較,差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)。治療后,兩組血清 VEGF和 FGF水平均較治療前降低,差異均具有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)。觀察組治療后血清VEGF和FGF水平均低于對照組,差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)。詳見表5。

表5 兩組治療前后血管生成因子水平比較 (±s, ng/L)

表5 兩組治療前后血管生成因子水平比較 (±s, ng/L)

注:與同組治療前比較1)P＜0.05;與對照組比較2)P＜0.05

組別 例數(shù) VEGF FGF治療前 治療后 治療前 治療后觀察組 58 20.62±6.33 8.56±3.571)2) 36.26±11.28 22.32±7.731)2)對照組 57 21.29±6.52 12.91±4.731) 37.24±11.47 27.64±9.731)

4 討論

乳腺增生病是女性常見的乳房疾病,其組織病理學(xué)形態(tài)多樣且復(fù)雜,劉復(fù)生[11]將其分為囊性增生病、小葉增生、腺病及纖維硬化病。雖然目前有研究表明大部分MGH不會發(fā)展成乳腺癌,但不同病理學(xué)分型的MGH發(fā)展為乳腺癌的危險程度也不同,只有活檢為非典型增生時乳腺癌的危險性才會明顯上升,但 80%非典型增生患者終生不會發(fā)展為乳腺癌[12-13]。雖然 MGH發(fā)展為乳腺癌的幾率并不高,但 MGH產(chǎn)生的癥狀仍會嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量。目前認(rèn)為內(nèi)分泌紊亂是引起MGH的主要原因,其誘發(fā)因素包括年齡、孕育史、避孕史、心理因素、飲食因素、月經(jīng)史等[1]。藥物是治療MGH的主要方式,但目前西藥治療MGH雖能取得一定療效,但存在治療效果不滿意等問題。中醫(yī)藥在治療MGH中已廣泛應(yīng)用于臨床。

MGH根據(jù)癥狀體征將其歸于中醫(yī)學(xué)“乳癖”的范疇,《外科正宗》記有“乳癖乃乳中結(jié)核,形如丸卵,或重墜作痛、不痛,皮色不變,其核隨喜怒消長,多由思慮傷脾,怒惱傷肝,郁結(jié)而成”。中醫(yī)學(xué)認(rèn)為MGH的發(fā)病與肝、脾二臟密切相關(guān),患者抑郁日久,肝氣不疏而致肝氣郁結(jié),肝旺脾虛而致運化失司,津液運化失常兼有肝氣郁而化熱煉津為痰,故致肝郁痰凝于乳絡(luò)發(fā)為乳癖[14]。因此,MGH的治療多以疏肝解郁、化痰消瘀、散結(jié)止痛為主。

針灸作為中醫(yī)藥的重要組成部分廣泛應(yīng)用于 MGH的治療中,中醫(yī)學(xué)認(rèn)為乳頭屬肝,乳房屬胃,故本研究中選取太沖、膻中、三陰交、肝俞、足三里、乳根、豐隆及阿是穴。太沖、肝俞、三陰交位于足厥陰肝經(jīng),以奏疏肝解郁之功;乳根、足三里、豐隆位于足陽明胃經(jīng),以達(dá)化痰除濕之意;膻中、乳根及阿是穴取其近治行氣止痛作用。自擬消結(jié)通乳湯中柴胡、香附疏肝解郁,且柴胡和解少陽,香附行氣止痛;白芍、當(dāng)歸養(yǎng)血活血,調(diào)經(jīng)止痛,既能防止柴胡、香附行氣耗傷陰血,又可助柴胡、香附止痛之功;浙貝母、皂角刺解毒散結(jié);牡蠣、鱉甲化痰散結(jié),軟堅消瘤;茯苓健脾利水化痰,川芎活血行氣止痛;炙甘草調(diào)和諸藥,緩急止痛,全方共奏疏肝解郁、健脾化痰、散瘀消癖之功。本研究結(jié)果表明,治療后觀察組總有效率高于對照組,觀察組乳腺腫塊大小及乳房腫塊質(zhì)地、肝郁痰凝癥狀和VAS評分均明顯低于對照組;表明針刺聯(lián)合自擬消結(jié)通乳湯治療可以提高肝郁痰凝型 MGH患者的療效,改善乳腺腫塊大小及乳房腫塊質(zhì)地,并可以顯著減輕肝郁痰凝癥狀與疼痛。

MGH與內(nèi)分泌功能紊亂密切相關(guān),乳腺是 E2作用的靶器官,其功能受到 E2調(diào)控。青春期時卵泡逐漸成熟分泌大量雌激素,作用于乳腺組織上的雌激素受體,促進(jìn)乳腺導(dǎo)管上皮的乳管及小葉周圍的纖維結(jié)締組織發(fā)育,促使乳管延長并分支。如果E2過量分泌,刺激乳腺組織及小葉過度增生,即可引起乳腺導(dǎo)管及纖維結(jié)締組織增生,從而產(chǎn)生 MGH;P在生理狀態(tài)下可促進(jìn)腺泡及乳腺小葉的發(fā)育,在一定條件下又可拮抗 E2對乳腺組織增生的促進(jìn)作用,P和E2的比例失常導(dǎo)致MGH的發(fā)生;LH作用于破裂的卵泡,使其成為黃體,促進(jìn)雌激素與孕激素的分泌;PRL可促進(jìn)乳腺發(fā)育及增生,抑制黃體期 P的釋放并刺激E2的合成,還可以進(jìn)一步刺激內(nèi)分泌激素的紊亂[15-16]。本研究結(jié)果表明,治療后觀察組的血清E2、PRL、LH水平明顯低于對照組,血清P水平明顯高于對照組,表明針刺聯(lián)合自擬消結(jié)通乳湯治療肝郁痰凝型MGH患者的作用機制可能與調(diào)節(jié)肝郁痰凝型MGH患者血清內(nèi)分泌激素水平密切相關(guān)。

MGH的病理表現(xiàn)中乳腺組織的異常血管增生是其重要病理變化之一,新生的異常血管可促進(jìn)乳腺組織的生長,伴隨乳腺組織內(nèi)上皮細(xì)胞及導(dǎo)管的不斷增長,乳腺組織內(nèi)血管新生程度也不斷加強,血管生長因子的表達(dá)水平也在逐漸提升[17]。VEGF、FGF是兩組極為重要的促血管生成因子,其中VEGF可通過結(jié)合特異性受體以發(fā)揮調(diào)節(jié)血管內(nèi)皮細(xì)胞的增殖、分裂等方面的作用,還可通過增加血管內(nèi)皮細(xì)胞的通透性以誘導(dǎo)血管新生[18];FGF可通過促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞、表皮細(xì)胞再生、血管內(nèi)皮細(xì)胞的分裂以促進(jìn)血管新生,還可通過促進(jìn)血管細(xì)胞增殖分化以促進(jìn)血管新生[19]。本研究結(jié)果表明,治療后觀察組的血清VEGF、FGF水平明顯低于對照組,表明針刺聯(lián)合自擬消結(jié)通乳湯治療肝郁痰凝型MGH患者的作用機制可能與抑制促血管生成因子的表達(dá)、降低乳腺增生組織內(nèi)的血管新生相關(guān)。

綜上所述,在常規(guī)口服枸櫞酸他莫昔芬治療基礎(chǔ)上,針刺聯(lián)合自擬消結(jié)通乳湯治療肝郁痰凝型 MGH可提高臨床療效,能減小乳腺腫塊大小和改善乳房腫塊質(zhì)地,減輕肝郁痰凝癥狀和疼痛,其作用機制可能與調(diào)節(jié)血清內(nèi)分泌激素(E2、P、PRL和LH)與血管生成因子(VEGF和FGF)水平相關(guān)。