邵 暉，張碧華，葉愛軍，邱 葵

(1.北京市宣武中醫(yī)醫(yī)院醫(yī)療保險辦公室，北京 100050；2.北京醫(yī)院藥學部，國家老年醫(yī)學中心，中國醫(yī)學科學院老年醫(yī)學研究所，北京市藥物臨床風險與個體化應(yīng)用評價重點實驗室(北京醫(yī)院)，北京 100730；3.首都醫(yī)科大學附屬北京朝陽醫(yī)院藥事部，北京 100020)

參附注射液是由紅參、附片提取制成的復(fù)方中藥注射劑，源自宋代嚴用和《濟生方》中的參附湯，具有回陽救逆、益氣固脫的功效?，F(xiàn)代藥理學研究結(jié)果表明，該藥有改善心功能、抗休克、抗心肌缺血、抗心律失常、抗缺血再灌注損傷及提高免疫功能等作用。參附注射液被列為《國家基本醫(yī)療保險、工傷保險和生育保險藥品目錄》(2019年版)甲類品種，據(jù)文獻報道，其自1987年上市以來，已有30余年的應(yīng)用歷史，在臨床上被廣泛用于心力衰竭、休克、心肺復(fù)蘇等急危重癥的治療[1-13]，并被《慢性心力衰竭中西醫(yī)結(jié)合診療專家共識》《急性心肌梗死中西醫(yī)結(jié)合診療指南(2018)》《心肺復(fù)蘇與中西醫(yī)結(jié)合急救指南》《中國嚴重膿毒癥/膿毒性休克治療指南(2014)》和《參附注射液急重癥臨床應(yīng)用專家共識》等多個指南和共識推薦[14-17]，是臨床治療心力衰竭等急危重癥必備的中成藥。衛(wèi)生技術(shù)評估(health technology assessment，HTA)是一種利用衛(wèi)生經(jīng)濟學及循證醫(yī)學手段，針對藥品等衛(wèi)生技術(shù)的經(jīng)濟屬性和社會屬性進行系統(tǒng)綜合評價的方法[18]?？焖貶TA是基于當前已有的最佳證據(jù)進行快速分析評估及定性合成，作為一種簡化的評估方法，其具有時效性高和針對性強的優(yōu)點，因此可用于為包括藥品在內(nèi)的衛(wèi)生技術(shù)的準入、使用和支付研究提供信息支持和決策依據(jù)[19]。參附注射液在臨床上被普遍用于心力衰竭的治療，但同時也需進一步開展證據(jù)拓展，提供更為豐富的循證依據(jù)。因此，本研究擬采用快速HTA的方法，對參附注射液治療心力衰竭疾病的安全性、有效性、經(jīng)濟性和適用性進行綜合評估，梳理總結(jié)該藥在心力衰竭治療中的臨床獲益及風險等相關(guān)證據(jù)信息。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標準

1.1.1 研究類型：公開發(fā)表的HTA報告、藥物經(jīng)濟學研究和系統(tǒng)評價/薈萃分析(Meta分析)。

1.1.2 研究對象：急慢性心力衰竭、充血性心力衰竭和老年心力衰竭等相關(guān)疾病患者；嚴重程度等級不限。

1.1.3 干預(yù)措施：對照組患者采用西藥常規(guī)治療方案，觀察組患者在西藥常規(guī)治療方案的基礎(chǔ)上聯(lián)合應(yīng)用參附注射液；療程和劑量不限。

1.1.4 排除標準：基礎(chǔ)性實驗研究；動物實驗；非針對心力衰竭進行治療用藥的文獻；同一人群資料重復(fù)研究或重復(fù)發(fā)表或的文獻；無法獲得全文的文獻。

1.2 文獻檢索策略

計算機檢索中國生物醫(yī)學文獻數(shù)據(jù)庫(CBM)、中國知網(wǎng)(CNKI)、萬方醫(yī)學網(wǎng)、EMBase、the Cochrane Library和PubMed等中英文數(shù)據(jù)庫，同時檢索國內(nèi)外HTA機構(gòu)官方網(wǎng)站及相關(guān)數(shù)據(jù)庫，以“參附注射液”“shenfu injection”“shen-fu injection”和“shenfu zhusheye”等作為中英文關(guān)鍵詞作主題檢索或全文檢索，檢索時限為從建庫至2020年12月31日。同時，輔以文獻追溯的方法，追蹤已檢出文獻的參考文獻，以提高查全率。

1.3 文獻分析及方法學質(zhì)量評價

首先對文獻進行去重，再由2位研究者依照統(tǒng)一的納入與排除標準分別進行篩選及交叉比對，并統(tǒng)一使用預(yù)設(shè)的表格提取相關(guān)資料及數(shù)據(jù)信息。如遇分歧，則與第3位研究者協(xié)商解決。采用AMSTAR 2量表評估系統(tǒng)評價/Meta分析的方法學質(zhì)量。

1.4 證據(jù)分析與合成

采用定性描述的方法，對納入的文獻及研究進行分析匯總，并得出相關(guān)結(jié)論。

2 結(jié)果

2.1 文獻篩選流程與結(jié)果

通過檢索得到296篇文獻，進行去重、閱讀摘要初篩及閱讀全文復(fù)篩后，最終納入的文獻共14篇，見圖1。其中，13篇為系統(tǒng)評價/Meta分析，僅有1篇藥物經(jīng)濟學研究，未納入HTA報告。

圖1 文獻篩選流程與結(jié)果Fig 1 Process and results of literature screening

2.2 納入文獻的基本特征與質(zhì)量評價

本研究納入的14篇文獻[1-13，20]中，針對慢性心力衰竭的文獻有7篇，針對急性心力衰竭的文獻有3篇，針對充血性心力衰竭的文獻有1篇，針對心肌梗死伴心力衰竭的文獻有1篇，針對老年心力衰竭的文獻有1篇，針對參附注射液治療心力衰竭的藥物經(jīng)濟學研究文獻有1篇。臨床療效評價相關(guān)指標較多，主要涉及臨床有效率、中醫(yī)證候積分、腦鈉肽(BNP)、左心室射血分數(shù)(LVEF)、心輸出量、N末端B型利鈉肽原(NT-proBNP)、6 min步行距離(6MWT)、左心室舒張末期內(nèi)徑(LVEDD)、左心室短軸縮短率(LVFS)、再入院率和死亡率等。各項研究主要以藥品不良反應(yīng)發(fā)生率作為安全性評價指標。

對納入的13篇系統(tǒng)評價/Meta分析文獻采用AMSTAR 2量表進行質(zhì)量評分，結(jié)果顯示，文獻質(zhì)量評級均較低，所納入的文獻均存在1個以上的關(guān)鍵條目不符合。部分文獻存在的問題還包括檢索策略描述不詳盡、存在一定程度的發(fā)表偏倚、納入研究的數(shù)據(jù)選擇和提取重復(fù)性差、納入研究的數(shù)據(jù)信息未以圖表的形式列出等問題。

納入的13篇系統(tǒng)評價/Meta分析的基本特征與質(zhì)量評價見表1。

表1 納入的13篇系統(tǒng)評價/Meta分析的基本特征與質(zhì)量評價Tab 1 General characteristics and quality evaluation of 14 included systematic reviews/Meta-analysis

2.3 分析結(jié)果

2.3.1 有效性評價：(1)臨床有效率。納入的13篇系統(tǒng)評價/Meta分析中，有12篇[1-2，4-13]評價了參附注射液治療心力衰竭的臨床綜合療效，結(jié)果均顯示，參附注射液聯(lián)合西藥常規(guī)治療的有效率高于單純使用西藥常規(guī)治療，且差異具有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。(2)中醫(yī)證候積分。納入的3篇系統(tǒng)評價/Meta分析[1，3，5]描述了中醫(yī)證候積分及證候療效改善情況，結(jié)果顯示，與單純使用西藥常規(guī)治療比較，參附注射液聯(lián)合西藥常規(guī)治療可顯著改善中醫(yī)證候積分，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.000 1)。(3)BNP水平。納入的9篇系統(tǒng)評價/Meta分析[1-5，7，9，11-12]的結(jié)局指標中均含有BNP水平，結(jié)果顯示，與單純使用西藥常規(guī)治療比較，參附注射液聯(lián)合西藥常規(guī)治療組患者的BNP水平顯著降低，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。(4)LVEF水平。納入的10篇系統(tǒng)評價/Meta分析[1-5，7，9-12]的結(jié)局指標中均含有LVEF水平，結(jié)果顯示，與單純使用西藥常規(guī)治療比較，參附注射液聯(lián)合西藥常規(guī)治療在提高LVEF水平方面具有顯著優(yōu)勢，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。(5)心輸出量。納入的2篇系統(tǒng)評價/Meta分析[2，4]的結(jié)局指標中含有心輸出量，結(jié)果顯示，聯(lián)合應(yīng)用參附注射液可提高心輸出量，改善心臟泵血功能，與單純使用西藥常規(guī)治療比較，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。(6)NT-proBNP水平。納入的3篇系統(tǒng)評價/Meta分析[1，5，9]評價了參附注射液對于心力衰竭患者NT-proBNP水平的影響，結(jié)果均顯示，聯(lián)合應(yīng)用參附注射液有助于降低心力衰竭患者NT-proBNP水平，與單純使用西藥常規(guī)治療比較，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。(7)6MWT。納入的5篇系統(tǒng)評價/Meta分析[6，9-12]評價了參附注射液對于心力衰竭患者6MWT的影響，結(jié)果均顯示，聯(lián)合應(yīng)用參附注射液可明顯提高6MWT，與單純使用西藥常規(guī)治療比較，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。(8)LVEDD水平。納入的3篇系統(tǒng)評價/Meta分析[3，10-11]的結(jié)局指標中含有LVEDD水平，其中2篇的研究結(jié)果顯示，參附注射液聯(lián)合西藥常規(guī)治療對LVEDD的減小有較為明顯的正性作用，與單純使用西藥常規(guī)治療比較，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.001)；1篇的結(jié)論為參附注射液聯(lián)合西藥常規(guī)治療改善LVEDD的效果與單純使用西藥常規(guī)治療比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。(9)LVFS水平。1篇系統(tǒng)評價/Meta分析[1]的結(jié)果顯示，與單純使用西藥常規(guī)治療比較，參附注射液聯(lián)合西藥常規(guī)治療組患者的LVFS水平變化更明顯，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.000 01)。(10)再入院率。1篇系統(tǒng)評價/Meta分析[6]結(jié)果顯示，與單純使用西藥常規(guī)治療比較，聯(lián)合應(yīng)用參附注射液能夠顯著降低心力衰竭患者的再入院率，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。(11)死亡率。納入的3篇系統(tǒng)評價/Meta分析[1，2，6]報告了死亡率，其中1篇[2]報告了院內(nèi)死亡率，結(jié)果顯示，聯(lián)合應(yīng)用參附注射液患者的院內(nèi)死亡率顯著低于單純使用西藥常規(guī)治療的患者，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.000 1)；另2篇[1，6]跟蹤了隨訪死亡率，結(jié)果顯示，兩組患者隨訪死亡率的差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。

2.3.2 安全性評價：納入的13篇系統(tǒng)評價/Meta分析中，有7篇[1，3-4，8，10-12]報告了安全性相關(guān)指標，結(jié)果顯示，參附注射液用藥期間未觀察到嚴重不良反應(yīng)，且觀察組與對照組患者不良反應(yīng)發(fā)生率的差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。其中4篇未提及明確的不良反應(yīng)，僅有3篇[1，4，11]對不良反應(yīng)進行了單項列舉及癥狀描述，包括“頭暈、皮疹、寒冷、煩躁、燥熱和失眠”等。這也與研究納入的文獻質(zhì)量較低，對不良反應(yīng)事件報道較少有關(guān)。

2.3.3 經(jīng)濟性評價：藥物經(jīng)濟學研究方面，北京大學中國衛(wèi)生經(jīng)濟學研究中心劉國恩課題組[20]采用決策樹模型，對參附注射液治療心力衰竭進行了藥物經(jīng)濟學評價，結(jié)果表明，相對于西藥常規(guī)治療方案，聯(lián)合應(yīng)用參附注射液治療心力衰竭效果更好，質(zhì)量調(diào)整生命年(quality-adjusted life yuars，QALY)更高，且節(jié)約了醫(yī)療費用；根據(jù)世界衛(wèi)生組織對QALY的界定，認為該治療方案為絕對優(yōu)勢方案，其中7 d療程方案的經(jīng)濟性更優(yōu)于14 d療程方案。

2.3.4 納入文獻的方法學質(zhì)量評價：通過采用AMSTAR 2量表對13篇系統(tǒng)評價/Meta分析進行質(zhì)量評分，結(jié)果顯示，納入文獻的質(zhì)量評級均較低，得分最高為10.5分，最低為6分，平均得分8.42分。存在的問題主要包括缺乏前期設(shè)計方案，未能對研究計劃書進行注冊或?qū)徍耍晃丛诩{入標準中對研究類型的選擇標準及原因進行說明；未提供文獻排除清單與排除原因；未報告所納入的研究是否有基金贊助；未報告潛在的利益沖突來源，包括研究資金來源及是否存在專業(yè)利益沖突；部分研究未評估偏倚風險對Meta分析結(jié)果的影響(僅2篇文獻[1-2]分別采用漏斗圖和Egger檢驗對納入研究進行了發(fā)表偏倚評估)。

3 討論

心力衰竭是由心臟結(jié)構(gòu)性或功能性疾病所導致的一種臨床綜合征，是臨床常見的危重癥，且預(yù)后較差，其死亡率和再入院率均居高不下。《中國心力衰竭診斷和治療指南(2018)》指出，我國35～74歲人群心力衰竭患病率為0.9%，且隨著年齡增高，心力衰竭的患病率顯著升高。隨著我國人口老齡化的加劇，心力衰竭患病人群也將呈現(xiàn)持續(xù)增長趨勢。在心力衰竭的防治過程中，中醫(yī)藥因多靶點、多途徑的作用特點，對于改善臨床癥狀、提高療效和降低再入院率等具有獨到優(yōu)勢，其臨床療效在《中國心力衰竭診斷和治療指南2014》[21]和《中國心力衰竭診斷和治療指南2018》[22]中均有所論述。參附注射液作為臨床常用中藥注射劑，在臨床上用于心力衰竭的輔助治療，并積累了大量的臨床數(shù)據(jù)，也有一系列針對參附注射液治療心力衰竭的系統(tǒng)評價及藥物經(jīng)濟學研究。為快速評價參附注射液治療心力衰竭的安全性、有效性、經(jīng)濟性和適用性，本研究采用快速HTA的方法，對參附注射液治療心力衰竭的研究資料進行了全面文獻檢索，并對相關(guān)證據(jù)進行了歸納分析。相關(guān)的安全性、有效性證據(jù)來源于13項系統(tǒng)評價/Meta分析，經(jīng)濟性證據(jù)來源于1篇參附注射液治療心力衰竭的成本-效果分析文獻。本次評估納入的研究包括了急慢性心力衰竭、充血性心力衰竭、心肌梗死伴心力衰竭和老年心力衰竭等患者。匯總分析結(jié)果后發(fā)現(xiàn)，參附注射液聯(lián)合西藥常規(guī)方案治療心力衰竭，可有效改善患者的臨床癥狀，提高生活質(zhì)量，并可能進一步降低心血管事件的發(fā)生概率，在提高臨床有效率、改善中醫(yī)證候積分、降低BNP水平、提高LVEF水平、增加心輸出量、改善心臟泵血功能、降低NT-proBNP水平、提高6MWT、改善LVFS水平和降低再入院率等方面具有普遍的優(yōu)勢，但在減小LVEDD、降低死亡率等方面的研究結(jié)論不一致。

在安全性研究方面，納入的各項研究結(jié)果均顯示參附注射液用藥期間未見嚴重不良反應(yīng)發(fā)生，觀察組與對照組患者不良反應(yīng)發(fā)生率的差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。廣東省藥品不良反應(yīng)中心曾對參附注射液開展上市后安全性集中監(jiān)測，進行了大樣本、多中心、非干預(yù)的真實世界研究，共收集全國28家醫(yī)院的30 106份病例調(diào)查表，數(shù)據(jù)顯示，其藥品不良反應(yīng)發(fā)生率為0.76‰，屬“罕見”不良反應(yīng)，且狀態(tài)均為“一般”，無“嚴重”不良反應(yīng)/事件，停藥、減量或?qū)ΠY處理后其不良反應(yīng)相關(guān)癥狀可好轉(zhuǎn)或痊愈，表明參附注射液具有較好的安全性[23]。在藥物經(jīng)濟學研究方面，1篇文獻[20]采用決策樹模型進行了藥物經(jīng)濟學評價，結(jié)果表明，聯(lián)合應(yīng)用參附注射液治療心力衰竭的效果較單純使用西藥常規(guī)治療更好，QALY更高，節(jié)約了醫(yī)療費用，認為該方案為絕對優(yōu)勢方案，其中7 d療程方案的經(jīng)濟性更優(yōu)于14 d療程方案。

本次納入的各項研究一致性相對較好，但也存在循證證據(jù)評價方法學質(zhì)量不高、證據(jù)等級普遍偏低等問題，且研究中的療效評價以臨床癥狀及理化指標為主，缺乏隨訪觀察數(shù)據(jù)，未能監(jiān)測參附注射液聯(lián)合西藥常規(guī)治療方案對心力衰竭患者長期心血管事件的影響。同時，各研究普遍對不良反應(yīng)的關(guān)注和報道較少。因此，建議在今后的相關(guān)臨床研究中注重盲法的設(shè)計，加強長期隨訪觀察及對相關(guān)不良事件的監(jiān)測與規(guī)范上報。此外，在進行成本-效果分析時，由于目前國內(nèi)尚缺少相關(guān)大型臨床研究，其成本數(shù)據(jù)主要源自醫(yī)保，而醫(yī)保數(shù)據(jù)中又缺乏效果指標，因而可能對成本-效果分析的結(jié)果產(chǎn)生影響。因此，有待于未來持續(xù)開展更加規(guī)范化的臨床研究，并大力加強相關(guān)的藥物經(jīng)濟學研究，以便為參附注射液等中藥注射劑在臨床的合理應(yīng)用提供參考依據(jù)。