肖文麗，張 瑩，高鑄燁，趙藝涵

急性心力衰竭(AHF)好發(fā)于老年人群，死亡率較高，是心力衰竭癥狀迅速出現(xiàn)和惡化的一組臨床綜合征[1]。有研究發(fā)現(xiàn)，AHF住院病人中，10%～15%的病人在住院期間心力衰竭癥狀加重，10%～15%的病人在出院后60～90 d內(nèi)死亡[2]。在AHF的臨床診療中，治療藥物主要為利尿劑、正性肌力藥以及血管擴張藥[3]。其中，傳統(tǒng)正性肌力藥主要包含洋地黃類、兒茶酚胺類、磷酸二酯酶抑制劑等[4-5]，可加強心肌收縮力及增加心排血量，但這些藥物也增加了心律失常及心肌耗氧的風險，在臨床用藥中受到不同程度的限制。左西孟旦是鈣增敏劑，作為一種新型的正性肌力藥，在增加心肌收縮力的同時不增加心肌耗氧，而且對于肝腎損害較輕，現(xiàn)常用于治療急性失代償性心力衰竭[6]。重組人腦利鈉肽為人工合成藥物，其療效和作用與人體內(nèi)源性鈉尿肽相似，具有利鈉、擴血管、舒張平滑肌細胞、抑制腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)，增加心排血量，減輕病人心臟負擔的作用[7]。近年來，重組人腦利鈉肽廣泛用于AHF的治療，左西孟旦聯(lián)合重組人腦利鈉肽能夠迅速緩解AHF病人心力衰竭癥狀，改善心功能[8]，提高血氧分壓及射血分數(shù)，降低病死率及再住院率[9]，兩者聯(lián)用，療效更佳[10]。本研究旨在系統(tǒng)評價分析左西孟旦聯(lián)合重組人腦利鈉肽治療AHF的安全性及有效性，為臨床提供循證依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 納入標準 ①國內(nèi)外公開發(fā)表的隨機對照試驗(RCT)，語種為中文、英文，研究對象為臨床診斷的AHF病人，依據(jù)紐約心臟病協(xié)會(NYHA)心力衰竭分級標準，性別、年齡不限；②對照組采用抗心力衰竭常規(guī)治療、常規(guī)治療+左西孟旦，或常規(guī)治療+重組人腦利鈉肽，試驗組在常規(guī)治療基礎(chǔ)上加用左西孟旦以及重組人腦利鈉肽；③結(jié)局指標：總有效率、射血分數(shù)、B型鈉尿肽水平、不良反應發(fā)生率。

1.2 排除標準 ①非RCT；②數(shù)據(jù)不全或有誤；③疾病診療不統(tǒng)一、不規(guī)范；④動物實驗和綜述；⑤重復發(fā)表文獻；⑥在AHF基礎(chǔ)上合并其他基礎(chǔ)疾病，如惡性腫瘤、肝腎功能衰竭及其他器質(zhì)性疾病。

1.3 文獻檢索策略 檢索PubMed、EMbase、Cochrane Library、維普數(shù)據(jù)庫、萬方數(shù)據(jù)庫、中國知網(wǎng)(CNKI)，收集左西孟旦聯(lián)合重組人腦利鈉肽治療急性心力衰竭的RCT，檢索時間從建庫至2020年2月1日。中文檢索詞為：左西孟旦、重組人腦利鈉肽、人腦利鈉肽、奈西立肽、急性心力衰竭、急性心衰；英文檢索詞為：rhBNP、recombinant human brain natriuretic peptide、nesiritide、Levo、levosimendan、acute heart failure、AHF。

1.4 質(zhì)量評價 根據(jù)Cochrane推薦偏倚風險評估工具，主要從隨機方法、分配隱藏、盲法、評價人員是否設(shè)盲、數(shù)據(jù)完整性、選擇性報告等方面對文獻進行評價。

1.5 統(tǒng)計學處理 采用RevMan 5.3軟件對文獻進行Meta分析，連續(xù)性變量采用均方差(MD)、標準化均方差(SMD)，二分類變量采用相對危險度(RR)為效應指標，參照95%置信區(qū)間(95%CI)。當I2<50%，否定異質(zhì)性，采用固定效應模型，反之，存在異質(zhì)性，采用隨機效應模型。以P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié) 果

2.1 文獻檢索結(jié)果 初步檢索獲得文獻784篇，剔除重復文獻119篇，閱讀主題及摘要后，剔除不符合文獻，最終獲得12篇[11-22]文獻，涉及936例病人，其中對照組467例，試驗組469例。篩選流程見圖1。

圖1 文獻篩選流程圖

2.2 納入文獻基本特征(見表1)

表1 納入研究文獻的基本特征

2.3 文獻方法學質(zhì)量評價 納入的12項[11-22]研究均提及隨機，5項[12-13，15，17，22]研究提及隨機方法，均未提及分配隱藏，僅1項[16]研究提及雙盲，1項[21]研究提及隨訪，所有文獻數(shù)據(jù)均完整。詳見圖2。

圖2 文獻質(zhì)量評價

2.4 Meta分析結(jié)果

2.4.1 總有效率 納入本研究中有9項[11，13-14，16-20，22]研究提及總有效率，各研究間無明顯異質(zhì)性(I2=0%，P=0.82)，采用固定效應模型，結(jié)果顯示試驗組總有效率優(yōu)于對照組[RR=1.20，95%CI(1.13，1.28)，P<0.000 01]。詳見圖3。

圖3 兩組臨床總有效率比較的Meta分析森林圖

2.4.2 射血分數(shù) 共有10項[11-17，20-22]研究提及射血分數(shù)，各研究間存在高度異質(zhì)性(I2=100%，P<0.000 01)，分析異質(zhì)性來源，1項[14]研究隨機分組風險較高，1項[17]研究存在選擇偏倚，剔除此兩篇文獻后，采用隨機效應模型，結(jié)果顯示試驗組射血分數(shù)高于對照組[MD=5.16，95%CI(3.94，6.38)，P<0.000 01]。詳見圖4。

圖4 兩組射血分數(shù)比較的Meta分析森林圖

2.4.3 B型鈉尿肽 共有8項[12-13，15，17-21]研究提及B型鈉尿肽水平，各研究間存在高度異質(zhì)性(I2=98%，P<0.000 01)，應用SMD分析數(shù)據(jù)，因不能明確異質(zhì)性來源，采用隨機效應模型，結(jié)果顯示試驗組B型鈉尿肽水平改善程度優(yōu)于對照組[SMD=-4.32，95%CI(-5.99，-2.65)，P<0.000 01]。詳見圖5。

圖5 兩組B型鈉尿肽水平比較的Meta分析森林圖

2.4.4 不良反應發(fā)生率 共有10項[11-16，18-19，21-22]研究提及不良反應，其中有3項[12，15，21]研究提出用藥前后無明顯不良反應，7項[11，13-14，16，18-19，22]明確提出用藥前后不良反應，各研究間無明顯異質(zhì)性(I2=0%，P=0.91)，采用固定效應模型，差異無統(tǒng)計學意義[RR=0.71，95%CI(0.47，1.08)，P=0.11]，針對多種不良反應，進行亞組分析，各組差異均無統(tǒng)計學意義。詳見圖6。

圖6 兩組發(fā)生不良反應比較的Meta分析森林圖

2.5 發(fā)表偏倚 繪制總有效率與射血分數(shù)的倒漏斗圖，數(shù)據(jù)均勻分布在對稱軸兩側(cè)，位于漏斗圖中上部分，提示無明顯發(fā)表偏倚。詳見圖7、圖8。

圖7 總有效率的倒漏斗圖

圖8 射血分數(shù)的倒漏斗圖

3 討 論

AHF作為臨床常見急危重癥，是由各種原因致心排血量短期內(nèi)急劇降低以致肺淤血及組織器官急性灌注不足的一組臨床綜合征[23]。AHF發(fā)病急，病情進展迅速，預后差，屬于難治性疾病，一旦錯過及時有效的治療，生命安全將受到嚴重威脅。目前，用于AHF的多種藥物均能在一定程度上緩解臨床癥狀，但較多的不良反應也限制了藥物的臨床應用，因此，尋找效果更優(yōu)且安全的抗心力衰竭治療方案仍然是臨床的一個重要難點。

近年來，左西孟旦在改善心力衰竭病人臨床癥狀方面得到肯定，臨床運用廣泛。左西孟旦可增加心肌纖維對鈣離子的敏感性，同時不影響肌鈣蛋白C和鈣離子相互作用的親和力[24]，增加心肌收縮力且不會導致鈣離子內(nèi)流，從而避免心肌細胞內(nèi)鈣離子增加而產(chǎn)生的心律失常[25]。左西孟旦可發(fā)揮獨立于β-腎上腺素能的強心作用[26]，可促進ATP敏感性鉀離子通道開放[6]，擴張血管的同時不增加心肌耗氧，有利于降低前后負荷，減少心肌細胞凋亡，改善心室重構(gòu)[27]。重組人腦利鈉肽屬內(nèi)源性多肽，可有效改善病人心功能[28]，該藥通過擴張血管、利尿排鈉及抗心肌重塑等[29]作用減輕心臟負擔，可有效改善血流動力學，改善預后[30]。Meta分析顯示，左西孟旦聯(lián)合重組人腦利鈉肽治療AHF的總有效率為92.47%，高于對照組77.03%，射血分數(shù)以及B型鈉尿肽改善程度均優(yōu)于對照組，兩種藥物聯(lián)合使用時AHF病人心功能顯著改善，原因可能與血流動力學及心肌缺血的改善相關(guān)。分析發(fā)現(xiàn)，左西孟旦及重組人腦利鈉肽聯(lián)合使用，可產(chǎn)生協(xié)同作用，增加射血分數(shù)，改善B型鈉尿肽水平，提高總有效率，改善臨床癥狀，獲得更優(yōu)療效。

本研究共納入12篇RCT，雖然每項研究的常規(guī)治療及結(jié)局指標并非完全一致，但評價內(nèi)容大致相同，通過對比分析兩組用藥治療效果，可發(fā)現(xiàn)左西孟旦及重組人腦利鈉肽聯(lián)合應用在提高AHF病人射血分數(shù)值、改善B型鈉尿肽水平等方面有積極意義。左西孟旦及重組人腦利納肽在常規(guī)治療如利尿劑、洋地黃類、血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑等藥物療效不佳時往往起到較好的臨床效果，且靜脈給藥起效快，更適用于AHF治療，然而兩種藥物治療AHF的治療劑量及療程目前尚沒有統(tǒng)一的標準，多由臨床醫(yī)師根據(jù)病人本身具體情況及自身經(jīng)驗來調(diào)整。本研究中兩種藥物的給藥療程維持在1～7 d，由于樣本量較少，療程較短，所以無法明確藥物不良反應率是否會隨著療程增加而有所提升。此外，因涉及隨訪的研究只有1篇[21]，而心力衰竭病人再住院率極高，對于反復因心力衰竭急性發(fā)作而住院的病人，左西孟旦及重組人腦利納肽聯(lián)用是否會取得預期的效果仍然值得探討，兩種藥物聯(lián)用的遠期療效目前還沒有較好的臨床證據(jù)，但值得肯定的是，兩藥聯(lián)用的短期療效優(yōu)于單純常規(guī)治療。另外，藥物之間是互相影響作用的，多種藥物聯(lián)合使用可能會加大藥物不良反應的風險，在本研究中，左西孟旦或重組人腦利納肽+常規(guī)治療、左西孟旦或重組人腦利納肽+常規(guī)治療、常規(guī)治療等不良反應比較結(jié)果顯示差異無統(tǒng)計學意義，兩種藥物聯(lián)合使用與不良反應率之間沒有必然的聯(lián)系，但基于本研究文獻數(shù)量的局限，仍需更多樣本量的臨床研究來證明此結(jié)果的可靠性。

本研究存在一定局限性：僅納入12篇文獻，樣本量少，且都為中文文獻，可能導致選擇性偏倚；所有文獻均未提及分配隱藏，僅1篇提及雙盲；療程較短，部分遠期指標不明確，如死亡率和再住院率；僅1篇文獻提及隨訪，無法得到左西孟旦聯(lián)合重組人腦利鈉肽治療AHF病人的遠期療效。上述因素或?qū)е录{入文獻質(zhì)量偏低，影響分析結(jié)果的準確性。

左西孟旦聯(lián)合重組人腦利鈉肽在治療AHF中體現(xiàn)出一定優(yōu)勢，兩者協(xié)同使用為優(yōu)化AHF的臨床治療方案提供了新思路，基于納入研究的文獻較少，因此，今后仍需要開展更多大樣本和高質(zhì)量的RCT研究，為左西孟旦聯(lián)合重組人腦利鈉肽治療AHF的有效性方面提供更多的數(shù)據(jù)支持。