李鐵軍，文華軍，鄭鐵鋼#，張 朋，馬 林，韓勝義，王繼孟

(1.中國人民解放軍陸軍第八十一集團軍醫(yī)院骨科，河北 張家口 075000；2.張家口市第一醫(yī)院骨科，河北 張家口 075000)

慢性骨髓炎是因細菌感染引發(fā)的伴有骨質破壞的慢性炎癥過程，常由急性骨髓炎演變而來，疾病早期大多不見全身癥狀，當局部引流不暢時才會出現全身癥狀，一般癥狀限于局部，且頑固難治[1-2]。臨床表現為患肢的破潰流膿，伴有局部皮膚軟組織水腫和色素沉著，有關調查結果顯示骨折術后慢性骨髓炎的發(fā)病率約為5%，開放性骨折術后感染率可高達25%及以上[3]。臨床上多采取手術治療和抗生素輔助治療，雖能很快清除病灶，但仍無法有效改善患者全身情況，且容易增加細菌的耐藥性和術后繼發(fā)性感染，從而嚴重影響患者的治療效果，甚至加重病情[4]。中醫(yī)將慢性骨髓炎歸屬為“骨疽”“附骨疽”等范疇，認為主要是由跌打損傷阻礙氣血運行,日久則肝腎虧虛、氣血不足，熱盛肉腐，蘊膿積骨而引發(fā)該病[5]。中醫(yī)學者認為，中西醫(yī)結合治療該病能取長補短，顯著提高患者臟腑功能，改善局部循環(huán)障礙，減輕炎癥反應。消疽湯是根據臨床治療糖尿病足積累的多年經驗總結而來的一味內服湯劑，主要由茵陳、梔子、丹參、制大黃和黃芪等組成，具有減少細菌耐藥性、提高療效和降低復發(fā)率的效果[6]。但消疽湯治療慢性骨髓炎的報道較少。故本研究探討了消疽湯聯合抗生素骨水泥治療對慢性骨髓炎患者血清骨成型蛋白-2(BMP-2)、血沉(ESR)表達的影響，現報告如下。

1 資料與方法

1.1 資料來源

按隨機數字表法將中國人民解放軍陸軍第八十一集團軍醫(yī)院于2017年4月至2019年9月收治的慢性骨髓炎患者98例分為兩組(觀察組和對照組，各49例)。診斷標準：(1)西醫(yī)診斷標準：參照《實用骨科學》(第4版)[7]中慢性骨髓炎的診斷標準，內容包含，①既往有骨折手術史或開放骨折史；②創(chuàng)面周圍竇道/腫痛；③ESR加快，白細胞計數(WBC)及中性粒細胞百分比(NEU%)升高，分泌物中有細菌；④影像學檢查顯示局部增厚、硬化、增粗，不規(guī)則的骨髓腔，死骨致密和骨增生。(2)中醫(yī)診斷標準：參照《中醫(yī)病證診斷療效標準》[8]中濕熱瘀阻證診斷標準，①主癥，肢端壞疽，破潰流膿；②次癥，膿腐惡臭，肢體腫脹，痛如燔灼雞啄；③舌脈，舌紅苔黃膩，脈滑數；具備主癥2項、次癥中的1項、參照舌脈即可辨證。納入標準：(1)符合上述西醫(yī)及中醫(yī)的診斷標準；(2)依從性好，能配合檢查，且能按規(guī)定服用消疽湯；(3)年齡>18歲；(4)近1個月未使用相關抗生素等藥物治療者；(5)簽署知情同意書。排除標準：(1)病情嚴重，需要行截肢手術者，不能行抗生素骨水泥治療者；(2)妊娠期及哺乳期婦女；(3)伴有造血系統(tǒng)或免疫系統(tǒng)功能障礙者；(4)患者有盲、聾啞、智力障礙等。剔除及脫落標準：(1)出現嚴重不良反應者；(2)拒絕提供信息及拒絕復診者；(3)中途停止服藥者。觀察組、對照組患者的基本特征相似，具有可比性，見表1。本研究經醫(yī)院倫理委員會批準，批準號為LS20170301。

表1 兩組患者基本特征比較Tab 1 Comparison of basic characteristics between two groups

1.2 方法

患者入院先行血、尿、便常規(guī)，肝腎功能及心電圖等檢查。(1)對照組患者給予抗生素骨水泥珠鏈治療：術前采取抗生素和靜脈輸注白蛋白、補充維生素，再行病灶清除術，徹底清除病變部位的內置物、肉芽組織和死骨、竇道等組織，恢復正常血運，打通封閉的骨髓腔，利用0.9%氯化鈉溶液和雙氧水交替沖洗骨髓腔，再采取碘伏原液浸泡病灶處，以0.9%氯化鈉溶液進行沖洗。制作抗生素骨水泥鏈珠，更換手術器械和手套，重新鋪巾，萬古霉素和磷酸鈣骨水泥按照1∶5的比例配制，制成直徑為0.7 cm的球型串在18號鋼絲上，然后將其填塞于遠近端髓腔或周圍感染區(qū)間隙內，縫合切口。(2)觀察組患者在對照組的基礎上聯合消疽湯治療，根據入組病例“濕熱瘀阻證”的中醫(yī)辨證，自擬中藥湯劑處方：茵陳40 g，丹參20 g，梔子40 g，黃芪15 g，陳皮12 g，黃連15 g，牛膝10 g，澤蘭12 g，葛根10 g，制大黃8 g。加水400 ml，頭煎30 min，取汁150 ml；二煎20 min，取汁150 ml，兩煎混合，分早晚2次溫服，1日1劑。以2周為1個療程，連續(xù)治療2個療程。

1.3 觀察指標

(1)分別于治療前、治療4周后，抽取患者清晨空腹靜脈血5 ml，于室溫(25 ℃)下靜置，分離血清，采取酶聯免疫吸附試驗法檢測血清腫瘤壞死因子α(TNF-α)、白細胞介素1(IL-1)及BMP-2水平，試劑盒均購自上海廣銳生物科技有限公司，批號為SA-0107、SA-0311及SA-1025。(2)檢測兩組患者治療前、治療4周后血常規(guī)，包括WBC、NEU%和ESR。(3)觀察治療過程中出現的不良反應(包含惡心嘔吐、頭暈頭痛及感染)；兩組患者治療后隨訪1年，記錄1年內復發(fā)情況。

1.4 療效評定標準

治療4周后，參考《中醫(yī)病證診斷療效標準》[8]評定治療效果。(1)基本治愈：局部疼痛、腫脹和全身癥狀消失，竇道口恢復良好，X線檢查結果顯示無死骨、死腔；(2)顯效：局部疼痛、腫脹和全身癥狀明顯改善，竇道口愈合較好，X線檢查結果顯示無死骨、死腔存在；(3)有效：局部疼痛、腫脹和全身癥狀好轉，竇道口愈合改善，X線檢查結果顯示有死骨、死腔存在；(4)無效：局部疼痛、腫脹和全身癥狀無好轉，X線檢查結果顯示有死骨、死腔存在，病灶蔓延。有效率=(基本治愈病例數+顯效病例數+有效病例數)/總病例數×100%。

1.5 統(tǒng)計學方法

2 結果

2.1 觀察組、對照組患者臨床療效比較

觀察組患者的總有效率為95.92%(47/49)，明顯高于對照組的81.63%(40/49)，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，見表2。

表2 兩組患者臨床療效比較[例(%)]Tab 2 Comparison of clinical efficacy between two groups [cases (%)]

2.2 觀察組、對照組患者治療前后血清TNF-α、IL-1和BMP-2水平比較

兩組患者治療前的血清TNF-α、IL-1和BMP-2水平比較，差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。治療后，兩組患者的血清TNF-α、IL-1水平較治療前明顯降低，BMP-2水平較治療前明顯升高；與對照組比較，觀察組患者的血清TNF-α、IL-1水平明顯更低，BMP-2水平明顯更高，差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，見表3。

表3 兩組患者治療前后血清TNF-α、IL-1和BMP-2水平比較Tab 3 Comparison of serum TNF-α,IL-1 and BMP-2 levels between two groups before and after treatment

2.3 觀察組、對照組患者治療前后血常規(guī)變化情況比較

兩組患者治療前的WBC、NEU%及ESR水平比較，差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。治療后，兩組患者的WBC、NEU%和ESR水平較治療前明顯降低；與對照組比較，觀察組患者的WBC、NEU%和ESR水平明顯更低，差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，見表4。

表4 兩組患者治療前后血常規(guī)變化情況比較Tab 4 Comparison of changes of blood routine index between two groups before and after treatment

2.4 觀察組、對照組患者不良反應發(fā)生情況和復發(fā)情況比較

隨訪1年，與對照組比較(22.45%)，觀察組的不良反應發(fā)生率更低(4.08%)，且復發(fā)率也低于對照組(4.08%vs.20.41%)，差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，見表5。

表5 兩組患者不良反應發(fā)生情況和復發(fā)情況比較[例(%)]Tab 5 Comparison of incidences of adverse drug reactions and recurrence rates between two groups [cases (%)]

3 討論

骨髓炎進入慢性期時，會出現局部腫脹、骨質增厚、表面粗糙以及有壓痛[9-10]。如有竇道，且傷口久治不愈，還會出現小塊死骨排出，因病灶感染，炎癥擴散，可出現局部紅腫，經切開引流，局部炎癥消退，如此反復發(fā)作，對肢體功能影響較大。有研究結果認為，該病可能與外傷手術史或吸煙史、糖尿病史、免疫功能低下/缺陷、貧血以及肝腎衰竭等有關[11-12]。其中，炎癥因子TNF-α和IL-1可有效激活血管內皮細胞，刺激破骨和軟骨細胞、滑膜，減少糖蛋白合成，破壞骨與軟組織[13]。BMP-2屬于骨形成中重要的調控因子，可誘導未分化間充質細胞趨化為成骨細胞或軟骨細胞，加快血管內皮生長因子表達，并為骨組織提供有利環(huán)境[14]。萬古霉素的熱穩(wěn)定性高，抗菌譜廣，副作用小，當制成抗生素骨水泥珠鏈時，能清除病灶，并持續(xù)穩(wěn)定釋放萬古霉素作用于局部，減少感染[15-16]。

中醫(yī)認為，慢性骨髓炎多因跌打損傷，損及筋骨，局部經絡不通，不通則痛，阻礙氣血運行，氣滯血瘀，瘀血化熱，致使火熱毒邪深竄至骨，蘊膿積骨而引發(fā)[17-18]。本研究采用的消疽湯方中包含茵陳、梔子、丹參、制大黃、黃芪、黃連、澤蘭、陳皮、葛根及牛膝等中藥，其中茵陳有退黃利膽、清熱利濕之效，梔子能涼血瀉火、消腫止痛，兩者共為君藥，能清利濕熱、消腫解毒；丹參和黃芪能活血消腫、清熱涼血、排膿補氣，共為臣藥；葛根鼓舞胃氣，黃連瀉火燥濕，陳皮健脾理氣，澤蘭消腫化瘀，四者共為佐藥，能清熱解毒、祛瘀活血；牛膝歸腎、肝經，制大黃歸心包、肝、膽經，兩者為使藥，具有行氣活血的功能?，F代藥理研究結果顯示，茵陳、陳皮能抗炎、解熱；黃芪可保肝；葛根可促進新陳代謝，增強免疫功能；丹參可降壓、抗菌、改善心肌缺血癥狀[19]。故消疽湯可改善微循環(huán)，也能抗炎抗菌，促進病情恢復。

白細胞主要存在于血液系統(tǒng)，是一種免疫細胞，能抵抗外來細菌或病原菌；NEU%異常多反映潛在感染或免疫功能低下的問題；臨床通過檢測ESR可以了解疾病和觀察疾病的發(fā)展、變化[20]。結合本研究結果，觀察組患者的總有效率高于對照組，觀察組患者治療后的血清TNF-α、IL-1水平均低于對照組，BMP-2水平高于對照組，WBC、NEU%和ESR水平均低于對照組，表明消疽湯有促進內皮功能和血液循環(huán)恢復的功效，并能減輕細胞因子對臟腑的損傷。結合本研究中觀察組患者不良反應發(fā)生率及復發(fā)率明顯低于對照組的結果，表明消疽湯聯合抗生素骨水泥治療慢性骨髓炎具有更高的安全性，且能有效抑制復發(fā)。

綜上所述，應用消疽湯聯合抗生素骨水泥治療慢性骨髓炎能夠獲得較佳的臨床療效，有效降低血清炎癥因子水平，提高BMP-2水平，改善血常規(guī)指標，降低不良反應發(fā)生率和復發(fā)率。