郝春霞，張曉光，徐錦華，賈明軒，勵(lì) 國(guó)，彭 偉，郭 丹

(1.北京市豐臺(tái)中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院急診科，北京100072；2.北京市豐臺(tái)中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，北京 100072)

頸動(dòng)脈粥樣硬化斑塊是引起各種腦血管意外疾病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，能導(dǎo)致頸部血管血流動(dòng)力學(xué)改變，進(jìn)一步造成腦梗死發(fā)生率明顯升高，使患者生命受到極大威脅[1]。目前，臨床多從抗血小板聚集、改善脂代謝和穩(wěn)定斑塊等方面入手治療頸動(dòng)脈粥樣硬化斑塊、控制腦梗死病情，雖具有一定的臨床療效，但易發(fā)生肝功能損害，甚至是臟器出血或肌炎等嚴(yán)重不良反應(yīng)[2]。相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道表明，中醫(yī)藥講究辨證施治，注重整體觀念，在改善腦梗死患者臨床癥狀、控制頸動(dòng)脈粥樣硬化斑塊進(jìn)展、提高患者生活質(zhì)量以及延緩動(dòng)脈粥樣硬化等諸多方面均具有獨(dú)到之處[3]。本研究觀察了天丹通絡(luò)膠囊聯(lián)合普羅布考治療風(fēng)痰瘀阻型老年腦梗死合并頸動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的療效及對(duì)患者血流動(dòng)力學(xué)、血清超敏C反應(yīng)蛋白(hs-CRP)、D-二聚體(D-dimer)和基質(zhì)金屬蛋白酶9(MMP-9)的影響，現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 資料來(lái)源

將2018年7月至2020年6月北京市豐臺(tái)中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院收治的風(fēng)痰瘀阻型老年腦梗死合并頸動(dòng)脈粥樣硬化斑塊患者102例作為研究對(duì)象，均符合《中國(guó)各類主要腦血管病診斷要點(diǎn)2019》和《腦動(dòng)脈粥樣硬化篩查與診斷規(guī)范(2014版)》中腦梗死、頸動(dòng)脈粥樣硬化斑塊相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)[4-5]。中醫(yī)辨證分型參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則：試行》[6]中關(guān)于風(fēng)痰瘀阻型中風(fēng)的診斷標(biāo)準(zhǔn)，主癥：口舌歪斜，半身不遂，感覺(jué)減退或喪失，言語(yǔ)不利；次癥：目眩頭暈，體胖痰多，腹脹便秘，尿溲色黃；舌脈：舌苔色黃或白、質(zhì)膩，舌質(zhì)色黯，伴有瘀斑，脈滑或弦滑；多是急性起病，并由于情志刺激、勞累及氣候變遷等內(nèi)外在因素誘發(fā)，常出現(xiàn)先兆癥狀。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)符合上述診斷標(biāo)準(zhǔn)，并經(jīng)頭顱CT或磁共振成像、頸部血管彩色超聲波檢查確診；(2)年齡≥60歲，首次發(fā)病，于發(fā)病48 h內(nèi)入院接受治療；(3)意識(shí)清楚，能積極配合各項(xiàng)檢測(cè)和堅(jiān)持服藥；(4)自愿簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)頸動(dòng)脈管腔狹窄率>60%的重度狹窄者；(2)對(duì)本研究治療藥物過(guò)敏者；(3)入組前1個(gè)月內(nèi)服用過(guò)環(huán)孢素A、皮質(zhì)類固醇等影響免疫功能的藥物以及維生素E等抗氧化藥物者；(4)出血性腦梗死、顱內(nèi)占位等其他腦部疾病者；(5)合并心、肝、腎以及造血系統(tǒng)等嚴(yán)重原發(fā)性疾病者；(6)血壓、血糖控制不理想者；(7)合并精神疾病、惡性腫瘤、重度營(yíng)養(yǎng)不良或胃腸功能障礙者。

按照隨機(jī)數(shù)字表法將患者分為對(duì)照組和研究組。對(duì)照組51例患者中，男性患者27例，女性患者24例；年齡60～83歲，平均(71.48±6.12)歲；梗死部位：腦葉27例，基底節(jié)11例，半卵圓6例，放射冠4例，丘腦3例。研究組51例患者中，男性患者29例，女性患者22例；年齡61～83歲，平均(72.15±6.86)歲；梗死部位：腦葉24例，基底節(jié)10例，半卵圓8例，放射冠5例，丘腦4例。兩組患者的基線資料相似。本研究獲得醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，審批號(hào)為L(zhǎng)S-20180602。

1.2 方法

兩組患者均接受常規(guī)治療，即口服瑞舒伐他汀鈣片[規(guī)格：10 mg(以瑞舒伐他汀計(jì))]，1次10 mg，1日1次；口服阿司匹林腸溶片(規(guī)格：100 mg)，1次100 mg，1日1次。對(duì)照組患者在上述常規(guī)治療的基礎(chǔ)上給予普羅布考片(規(guī)格：0.125 g)，1次0.5 g，1日2次，持續(xù)治療3個(gè)月。研究組患者在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上給予天丹通絡(luò)膠囊聯(lián)合普羅布考片治療，其中普羅布考的用法、用量同對(duì)照組，口服天丹通絡(luò)膠囊(規(guī)格：每粒裝0.4 g)，1次2 g，1日3次，持續(xù)治療3個(gè)月。

1.3 觀察指標(biāo)

(1)記錄兩組患者治療前后中醫(yī)證候積分[6]，4項(xiàng)主癥按照無(wú)、輕、中和重的嚴(yán)重程度分別計(jì)0、2、4和6分，4項(xiàng)次癥按照無(wú)、輕、中和重的嚴(yán)重程度分別計(jì)0、1、2和3分，計(jì)算中醫(yī)證候積分。(2)于治療前后采用VIVID7型彩色多普勒超聲診斷儀(美國(guó)GE公司)對(duì)兩組患者的頸動(dòng)脈粥樣硬化斑塊面積進(jìn)行測(cè)量，斑塊面積=長(zhǎng)×寬，如有多個(gè)斑塊，則取其平均值。同時(shí)，觀察低回聲斑塊(亮度較血管外膜暗)及高回聲斑塊(亮度較血管外膜亮)個(gè)數(shù)。(3)應(yīng)用彩色多普勒超聲診斷儀檢測(cè)兩組患者治療前后頸部總動(dòng)脈血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)，包括頸動(dòng)脈收縮中期內(nèi)徑、舒張末期流速(EDV)、收縮期峰值流速(SPV)、阻力指數(shù)(RI)及搏動(dòng)指數(shù)(PI)。(4)兩組患者治療前后均常規(guī)抽取清晨空腹靜脈血5 ml，離心處理，留取上清液，保存于-80 ℃冰箱中待檢。血清hs-CRP檢測(cè)采用免疫透射比濁法，血清D-dimer、MMP-9檢測(cè)采用酶聯(lián)免疫吸附法。(5)統(tǒng)計(jì)兩組患者治療期間消化道癥狀、肝腎功能損害及心功能損害等不良反應(yīng)發(fā)生情況，并分別計(jì)算其總發(fā)生率。

1.4 療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

依據(jù)《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則：試行》[6]中相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)，對(duì)兩組患者的療效進(jìn)行判定?；救号R床癥狀及體征消失不見(jiàn)，中醫(yī)證候積分減少≥95%；顯效：臨床癥狀及體征明顯減輕，中醫(yī)證候積分減少70%～<95%；有效：臨床癥狀及體征有所減輕，中醫(yī)證候積分減少30%～<70%；無(wú)效：臨床癥狀及體征未見(jiàn)減輕甚至惡化，中醫(yī)證候積分減少<30%?？傆行?(基本痊愈病例數(shù)+顯效病例數(shù)+有效病例數(shù))/總病例數(shù)×100%。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 兩組患者臨床療效比較

研究組患者的總有效率92.16%(47/51)，明顯高于對(duì)照組的74.51%(38/51)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見(jiàn)表1。

表1 兩組患者臨床療效比較[例(%)]Tab 1 Comparison of clinical efficacy between two groups [cases (%)]

2.2 兩組患者治療前后中醫(yī)證候積分比較

兩組患者治療前中醫(yī)證候積分比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后的中醫(yī)證候積分與治療前比較，兩組患者均明顯降低，且研究組患者治療后較對(duì)照組明顯更低，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見(jiàn)表2。

表2 兩組患者治療前后中醫(yī)證候積分比較分)Tab 2 Comparison of TCM syndrome scores between two groups before and after treatment scores)

2.3 兩組患者治療前后斑塊變化比較

兩組患者治療前斑塊面積、低回聲斑塊及高回聲斑塊個(gè)數(shù)比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；與治療前比較，兩組患者治療后斑塊面積明顯縮小，低回聲斑塊個(gè)數(shù)明顯減少，高回聲斑塊個(gè)數(shù)明顯增多，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；與對(duì)照組比較,研究組患者治療后斑塊面積明顯更小，低回聲斑塊個(gè)數(shù)明顯更少，高回聲斑塊個(gè)數(shù)明顯更多，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見(jiàn)表3。

表3 兩組患者治療前后斑塊變化比較Tab 3 Comparison of plaque changes between two groups before and after treatment

2.4 兩組患者治療前后血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)水平比較

兩組患者治療前頸動(dòng)脈收縮中期內(nèi)徑、EDV、SPV、RI及PI水平比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；兩組患者治療后頸動(dòng)脈收縮中期內(nèi)徑比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；兩組患者治療后的EDV、SPV水平均較治療前明顯升高，RI、B1水平均較治療前明顯降低，且研究組患者的EDV、SPV水平均明顯高于對(duì)照組，研究組患者的RI、PI水平均明顯低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見(jiàn)表4。

表4 兩組患者治療前后血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)水平比較Tab 4 Comparison of hemodynamic indicators between two groups before and after treatment

2.5 兩組患者治療前后血清hs-CRP、D-dimer及MMP-9水平比較

兩組患者治療前的血清hs-CRP、D-dimer及MMP-9水平比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；與治療前比較，兩組患者治療后的血清hs-CRP、D-dimer及MMP-9水平明顯降低；與對(duì)照組比較，研究組患者上述3個(gè)指標(biāo)水平明顯低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見(jiàn)表5。

表5 兩組患者治療前后血清hs-CRP、D-dimer及MMP-9水平比較Tab 5 Comparison of serum hs-CRP,D-dimer and MMP-9 levels between two groups before and after treatment

2.6 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況比較

對(duì)照組患者治療期間出現(xiàn)腹痛、腹脹等消化道癥狀2例，丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶輕度增加(但未超過(guò)3倍正常值上限)2例，不良反應(yīng)發(fā)生率為7.84%(4/51)。研究組患者治療期間出現(xiàn)惡心、上腹部燒灼感等消化道癥狀2例，不良反應(yīng)發(fā)生率為3.92%(2/51)。兩組患者治療期間的不良反應(yīng)均能耐受，未予特殊處理，兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

3 討論

肥胖、吸煙、高血脂和高血壓等危險(xiǎn)因素均可引起頸動(dòng)脈內(nèi)膜受損后破裂，繼而膽固醇在內(nèi)膜的下壁沉積，導(dǎo)致頸動(dòng)脈粥樣硬化斑塊形成，隨著斑塊的逐漸增生，進(jìn)一步增加動(dòng)脈管腔狹窄程度，降低血管彈性，甚至造成動(dòng)脈完全閉塞，引發(fā)缺血性腦卒中[7-8]。頸總動(dòng)脈包括頸外動(dòng)脈和頸內(nèi)動(dòng)脈，由此血液出現(xiàn)分流，并從層流轉(zhuǎn)變成渦流，對(duì)管壁沖擊力增強(qiáng)而形成較大的局部剪切應(yīng)力，致使內(nèi)膜受損；同時(shí)，血流速度減緩，能促進(jìn)血小板聚集和脂質(zhì)沉積，導(dǎo)致動(dòng)脈粥樣硬化更易形成[9-10]。另有研究結(jié)果證實(shí)，動(dòng)脈粥樣硬化作為慢性炎癥性疾病，患者的血清hs-CRP水平明顯高于正常情況，hs-CRP能使粥樣斑塊內(nèi)的補(bǔ)體系統(tǒng)被激活，造成粥樣硬化斑塊不穩(wěn)定[11]。D-dimer是繼發(fā)性纖溶和高凝狀態(tài)發(fā)生的特異性指標(biāo)，不僅能反映出機(jī)體纖維蛋白含量，還有利于局部炎癥細(xì)胞合成產(chǎn)生某些細(xì)胞因子，使血栓或凝血加重[12]。MMP-9屬于基質(zhì)金屬蛋白酶家族成員，可對(duì)血管壁細(xì)胞外基質(zhì)起到調(diào)控作用，能阻止蛋白質(zhì)生成并加速其降解，推動(dòng)動(dòng)脈粥樣硬化進(jìn)展[13]。hs-CRP、D-dimer和MMP-9在腦梗死合并頸動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的發(fā)生發(fā)展中具有重要作用，故三者可作為評(píng)估該病臨床治療效果的參考性指標(biāo)。普羅布考為調(diào)節(jié)血脂藥，能明顯降低血漿中低密度脂蛋白膽固醇和總膽固醇濃度，有助于膽固醇逆轉(zhuǎn)運(yùn)，并促進(jìn)泡沫細(xì)胞內(nèi)的脂質(zhì)外流，進(jìn)而使細(xì)胞膽固醇維持動(dòng)態(tài)平衡[14]。另外，普羅布考可以發(fā)揮斷鏈抗氧化劑活性，阻礙過(guò)氧化脂質(zhì)形成，顯著抑制巨噬細(xì)胞分泌MMP、脂蛋白磷脂酶A等因子，從而穩(wěn)定粥樣硬化斑塊[15]。

腦梗死合并頸動(dòng)脈粥樣硬化斑塊屬于中醫(yī)學(xué)“脈痹”“中風(fēng)”和“眩暈”范疇，《金匱要略·痰飲咳嗽病脈證并治》記載“心下有支飲，其人苦冒眩，澤瀉湯主之”，認(rèn)為痰飲可致眩暈，可從痰論治[16]。現(xiàn)代中醫(yī)認(rèn)為，該病多因患者嗜食膏粱厚味，飲食不節(jié)，損傷脾胃功能，導(dǎo)致脾之運(yùn)化功能失常，水濕內(nèi)停而成痰，阻礙氣機(jī)，造成血行不暢，日久化瘀，使得火、風(fēng)、痰、瘀諸邪相互搏結(jié)，蒙蔽清竅，引起中風(fēng)[17]。其關(guān)鍵病機(jī)在于風(fēng)痰瘀阻，故在臨床治療中應(yīng)以除風(fēng)邪、化痰濁及逐血瘀為基本治療原則。本研究所用天丹通絡(luò)膠囊中的豨薟草可祛風(fēng)濕，利筋骨；川芎活血行氣，祛風(fēng)止痛；水蛭逐瘀消癥；丹參活血祛瘀；槐花清肝瀉火，涼血止血；天麻熄風(fēng)定驚；牛黃解毒定驚；石菖蒲醒神益智，化濕豁痰；牛膝補(bǔ)肝腎，強(qiáng)筋骨，逐瘀利尿；黃芪益氣固表，利水消腫；全方具有熄風(fēng)化痰、活血通絡(luò)之功效[18]。相關(guān)藥理研究結(jié)果表明，天丹通絡(luò)膠囊能起到降低耗氧量、增加血流量、擴(kuò)張腦血管、抗血小板聚集、抑制自由基、抗氧化、改善微循環(huán)、抑制炎癥細(xì)胞因子分泌以及阻礙神經(jīng)細(xì)胞凋亡等多重藥理功效[19]。

本研究結(jié)果顯示，研究組患者治療后的總有效率為92.16%，高于對(duì)照組的74.51%；治療后，研究組患者的中醫(yī)證候積分低于對(duì)照組，斑塊改善情況優(yōu)于對(duì)照組，EDV、SPV水平高于對(duì)照組，RI、PI水平低于對(duì)照組，血清hs-CRP、D-dimer及MMP-9水平均低于對(duì)照組；且兩組患者的不良反應(yīng)發(fā)生率相似。提示對(duì)于風(fēng)痰瘀阻型老年腦梗死合并頸動(dòng)脈粥樣硬化斑塊患者給予天丹通絡(luò)膠囊聯(lián)合普羅布考治療，能明顯提高臨床療效，降低中醫(yī)證候積分，改善斑塊情況，提高EDV、SPV水平，降低RI、PI以及血清hs-CRP、D-dimer和MMP-9水平，且安全性較好。說(shuō)明天丹通絡(luò)膠囊聯(lián)合普羅布考的治療效果顯著優(yōu)于單純應(yīng)用普羅布考治療，證實(shí)了聯(lián)合用藥的協(xié)同作用良好，能通過(guò)降低血脂、抗氧化、減輕炎癥反應(yīng)、抗血小板聚集和改善微循環(huán)等多種藥理途徑來(lái)有效治療風(fēng)痰瘀阻型老年腦梗死合并頸動(dòng)脈粥樣硬化斑塊。

綜上所述，天丹通絡(luò)膠囊聯(lián)合普羅布考治療風(fēng)痰瘀阻型老年腦梗死合并頸動(dòng)脈粥樣硬化斑塊，療效顯著，同時(shí)能明顯改善血流動(dòng)力學(xué)，降低血清hs-CRP、D-dimer及MMP-9水平。