沈麗麗，王 玨，梅予鋒#

(1.南京醫(yī)科大學(xué)口腔疾病研究江蘇省重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，江蘇 南京 210029；2.南京醫(yī)科大學(xué)附屬口腔醫(yī)院兒童口腔預(yù)防科，江蘇 南京 210029；3.淮安市口腔醫(yī)院口腔內(nèi)科，江蘇 淮安223000)

復(fù)發(fā)性口腔潰瘍(recurrent oral ulcer，ROU)是常見的口腔疾病，累及口腔黏膜，多見于免疫功能低下、不健康飲食、精神壓力大及作息不規(guī)律人群[1]。ROU患者多表現(xiàn)為孤立性或多發(fā)性反復(fù)發(fā)作的口腔黏膜潰瘍，部分患者呈周期性發(fā)作，嚴(yán)重影響患者的進(jìn)食、說話及情緒，降低了患者的生活質(zhì)量[2]。目前，臨床上主要使用西瓜霜噴劑、康復(fù)新液、西地碘含片以及維生素片等藥物單獨(dú)或者聯(lián)合治療ROU，可有效抑制潰瘍進(jìn)展，促進(jìn)潰瘍愈合[3]。但是，臨床常用的西地碘含片存在起效較慢、停藥后潰瘍易復(fù)發(fā)等缺點(diǎn)[3-4]。中醫(yī)將ROU歸屬于“口瘡”范疇，認(rèn)為上焦實(shí)火熏蒸，下焦陰火上炎，中焦虛寒或脾虛濕困均為本病之病機(jī)，在治療上應(yīng)以清熱解毒為主[5]。梔子金花丸具有清熱瀉火、涼血解毒的功效，可以治療口舌生瘡、牙齦腫痛類疾病[6]。因此，本研究以中西醫(yī)結(jié)合為理論依據(jù)，就梔子金花丸聯(lián)合西地碘含片治療ROU的臨床療效進(jìn)行探討，現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 資料來源

選取2017年7月至2019年6月淮安市口腔醫(yī)院收治的ROU患者102例作為研究對(duì)象。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)診斷標(biāo)準(zhǔn)參考《口腔黏膜病學(xué)》[7]；(2)患者均有周期性復(fù)發(fā)史，檢查時(shí)可見散在的一個(gè)或數(shù)個(gè)圓形或橢圓形潰瘍，局部呈燒灼樣痛感；(3)自愿參與本研究，嚴(yán)格遵從醫(yī)囑。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)對(duì)本研究用藥存在禁忌證者；(2)合并嚴(yán)重心腦血管疾病或肝腎功能不全者；(3)合并自身免疫性疾病者；(4)合并其他口腔黏膜疾病者；(5)入組前使用其他相關(guān)藥物治療者；(6)妊娠期或哺乳期婦女；(7)患者近期使用過影響本研究療效的藥物。本研究已獲得醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，所有研究對(duì)象及其家屬均已簽署知情同意書。將所有患者按照隨機(jī)數(shù)字表法分為對(duì)照組和研究組，每組51例。研究組患者年齡19～49歲，病程2～7年；對(duì)照組患者年齡20～47歲，病程2～6年。兩組患者基本資料的均衡性較高，具有可比性，見表1。

表1 兩組患者一般資料比較Tab 1 Comparison of general information between two groups

1.2 方法

治療期間，兩組患者每日規(guī)律用0.9%氯化鈉溶液漱口，保持口腔清潔，嚴(yán)禁使用其他任何藥物，避免辛辣食物刺激，規(guī)律睡眠，保持適度的體育鍛煉。對(duì)照組患者給予西地碘含片(規(guī)格：1.5 mg/片)治療，1次1.5 mg，1日3次，含于口腔內(nèi)。在對(duì)照組患者的基礎(chǔ)上，研究組患者加用梔子金花丸(規(guī)格：9 g/袋)治療，餐后溫開水送服，1次4.5 g，1日2次。兩組患者均治療2個(gè)療程，每個(gè)療程7 d，共計(jì)14 d。嚴(yán)格控制臨床研究中的可變量，增加臨床研究觀察指標(biāo)的可靠性。

1.3 觀察指標(biāo)

(1)記錄兩組患者灼痛消失時(shí)間、潰瘍面愈合時(shí)間。(2)抽取患者治療前及治療14 d后的空腹靜脈血4 ml，以3 400 r/min的速率離心12 min，分離出上清液，放置于-40 ℃的冰箱中待測(cè)，采用酶聯(lián)免疫吸附法檢查患者血清白細(xì)胞介素6(IL-6)、超敏C反應(yīng)蛋白(hs-CRP)及腫瘤壞死因子α(TNF-α)水平，試劑盒購自上海昆士蘭生物科技發(fā)展有限公司。(3)參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則(試行)》[8]評(píng)價(jià)患者治療前、治療14 d后的中醫(yī)證候積分，包括潰瘍疼痛、燒灼感、潰瘍滲出、潰瘍面積、潰瘍充血、口干口渴、水腫及便干便秘，癥狀由無至重評(píng)分為0～3分，分?jǐn)?shù)越高則癥狀越重。(4)以電話隨訪或門診復(fù)查的方式隨訪6個(gè)月，每個(gè)月隨訪1次，記錄患者潰瘍復(fù)發(fā)情況。(5)記錄患者治療過程中的不良反應(yīng)發(fā)生情況

1.4 療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)

參照《復(fù)發(fā)性阿弗他潰瘍療效評(píng)價(jià)試行標(biāo)準(zhǔn)》[9]，將臨床療效分為痊愈、有效及無效。痊愈：治療14 d后，患者的臨床癥狀完全消失，潰瘍創(chuàng)面徹底愈合，隨訪1個(gè)月內(nèi)未出現(xiàn)潰瘍復(fù)發(fā)；有效：治療14 d后，患者的臨床癥狀改善明顯，潰瘍創(chuàng)面基本愈合，隨訪1個(gè)月內(nèi)未出現(xiàn)癥狀反復(fù)；無效：治療14 d后，患者的臨床癥狀無改善，潰瘍創(chuàng)面愈合困難，甚至加重，或者在治療1個(gè)月內(nèi)病灶復(fù)發(fā)?？傆行?(痊愈病例數(shù)+有效病例數(shù))/總病例數(shù)×100%。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 兩組患者灼痛消失時(shí)間、潰瘍面愈合時(shí)間比較

研究組患者灼痛消失時(shí)間、潰瘍面愈合時(shí)間均明顯短于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見表2。

表2 兩組患者灼痛消失時(shí)間、潰瘍面愈合時(shí)間比較Tab 2 Comparison of disappearance time of burning pain and healing time of ulcer surface between two groups d)

2.2 兩組患者臨床療效比較

研究組患者的臨床總有效率為92.16%(47/51)，明顯高于對(duì)照組的76.47%(39/51)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見表3。

表3 兩組患者臨床療效比較[例(%)]Tab 3 Comparison of clinical efficacy between two groups [cases(%)]

2.3 兩組患者治療前后炎癥因子水平比較

兩組患者治療前的IL-6、hs-CRP及TNF-α水平比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；兩組患者治療后的IL-6、hs-CRP及TNF-α水平均較治療前明顯降低，且研究組患者明顯低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見表4。

表4 兩組患者治療前后炎癥因子水平比較Tab 4 Comparison of levels of inflammatory factors between two groups before and after

2.4 兩組患者治療前后證候積分比較

兩組患者治療前潰瘍疼痛、燒灼感、潰瘍滲出、潰瘍面積、潰瘍充血、口干口渴、水腫及便干便秘等證候積分比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療14 d后，兩組患者上述中醫(yī)證候積分均較治療前明顯降低，且研究組患者明顯低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見表5。

表5 兩組患者治療前后證候積分比較分)Tab 5 Comparison of symptom scores between two groups before and after treatment scores)

2.5 安全性及復(fù)發(fā)情況

治療期間，對(duì)照組患者出現(xiàn)味覺變化及舌苔染色各1例，不良反應(yīng)發(fā)生率為3.92%；研究組患者出現(xiàn)味覺變化2例，舌苔染色1例，不良反應(yīng)發(fā)生率為5.88%；兩組患者的不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=0.213，P=0.646)。治療后隨訪6個(gè)月，對(duì)照組患者復(fù)發(fā)14例，復(fù)發(fā)率為27.45%；研究組患者復(fù)發(fā)5例，復(fù)發(fā)率為9.80%，兩組患者復(fù)發(fā)率的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=5.239，P=0.022)。

3 討論

ROU好發(fā)于舌、唇、頰及軟腭，表現(xiàn)為患處明顯疼痛，局部呈灼燒感，嚴(yán)重影響患者說話及飲食，對(duì)患者日常生活造成巨大的困擾[10]。研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，該病好發(fā)于25～35歲人群，患病率高達(dá)25%[11]。目前，ROU的發(fā)病機(jī)制尚不明確，主要與免疫功能異常、微循環(huán)改變、炎癥因子水平紊亂及口腔菌群紊亂有關(guān)[12]。西地碘含片是治療ROU的常用藥物，但由于碘離子屬于比較活潑的鹵素離子，其毒性較高，腐蝕性較強(qiáng)，長期使用可增加不良反應(yīng)發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，影響用藥依從性，從而降低治療效果[13]。中藥在治療ROU方面有廣闊的前景，中醫(yī)對(duì)ROU的認(rèn)識(shí)由來已久，《丹溪心法》中記載“凡口舌生瘡，皆上焦熱壅所致”，《醫(yī)學(xué)摘粹》中記載“脾胃濕寒，膽火上炎，而生口瘡”，上述古籍均指出口瘡的發(fā)病與心脾經(jīng)熱關(guān)系極其密切，故通常認(rèn)為清熱瀉火、涼血解毒應(yīng)為基本治療原則[14]。梔子金花丸具有涼血解毒、清熱瀉火的功效，是由金銀花、知母、黃芩、天花粉、大黃、梔子、黃連及黃柏制成的中藥制劑，可以用于口腔潰瘍的治療[15]。

本研究結(jié)果顯示，相比于對(duì)照組，研究組患者的總有效率更高，灼痛消失時(shí)間及潰瘍面愈合時(shí)間更短，臨床各證候積分更低，說明梔子金花丸聯(lián)合西地碘含片可以縮短潰瘍灼痛時(shí)間及潰瘍面愈合時(shí)間，改善癥狀，療效顯著。西地碘含片口含給藥可直接接觸潰瘍創(chuàng)面，提高局部藥物濃度，殺滅多種致病菌，加速潰瘍愈合[13]。梔子金花丸中的梔子含有揮發(fā)油類、環(huán)烯醚萜類等多種化學(xué)成分，可發(fā)揮抗炎鎮(zhèn)痛、抗氧化等藥理活性；金銀花含多種揮發(fā)油、綠原酸以及大量的黃酮類等化合物，具有廣譜抗菌、增強(qiáng)免疫及解熱抗炎的作用；黃芩具有抗病毒、抗氧化、抗菌以及消除自由基等多種藥理作用；知母可調(diào)節(jié)機(jī)體的免疫系統(tǒng)，提高患者的免疫功能[16-17]。因此，梔子金花丸聯(lián)合西地碘含片可發(fā)揮協(xié)同作用，進(jìn)而提高治療效果。有研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，ROU的發(fā)病機(jī)制與機(jī)體Th1/Th2 失衡及其相關(guān)炎癥細(xì)胞因子分泌紊亂有關(guān)[18-19]。IL-6、hs-CRP和TNF-α均是機(jī)體重要的促炎因子，在口腔潰瘍時(shí)高表達(dá)，可促進(jìn)細(xì)胞的分化增殖及中性粒細(xì)胞的吞噬作用，參與機(jī)體自身免疫疾病的病理損傷，促使?jié)兊倪M(jìn)一步加重[20]。本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，兩組患者治療后的IL-6、hs-CRP及TNF-α水平均較治療前明顯降低，且研究組患者明顯低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。說明梔子金花丸聯(lián)合西地碘含片可以降低ROU患者的炎癥水平，可能是因?yàn)闂d子金花丸中的黃芩苷、梔子苷、鹽酸小檗堿以及大黃蒽醌等成分可以促進(jìn)巨噬細(xì)胞分泌TNF-β，抑制T細(xì)胞的活化，降低T細(xì)胞產(chǎn)生的TNF-α、IL-6及hs-CRP水平[21]。也有研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，梔子金花丸中的鹽酸小檗堿可以降解體內(nèi)的內(nèi)毒素，抑制巨噬細(xì)胞過度釋放TNF-α和IL-6[22]。且本研究中，兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生率的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；隨訪6個(gè)月，研究組患者的復(fù)發(fā)率明顯低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。說明梔子金花丸與西地碘含片聯(lián)合治療ROU，不增加不良反應(yīng)，且可以降低患者的復(fù)發(fā)率。

綜上所述，梔子金花丸聯(lián)合西地碘含片治療ROU，可迅速改善ROU患者的臨床癥狀，促進(jìn)潰瘍?cè)钣?，降低?fù)發(fā)率，降低炎癥因子水平，安全性較好，具有較高的臨床應(yīng)用價(jià)值。