趙娟 李輝 徐沛演 杜利軍 張成芳 曹天生

肝癌在癌癥發(fā)病率中排名第六,是我國(guó)發(fā)病率較高且常見的惡性腫瘤疾病,肝臟又是腫瘤轉(zhuǎn)移的好發(fā)部位,發(fā)病率在中國(guó)排名第三［1］。其中70%～90%的原發(fā)性肝癌是肝細(xì)胞癌(HCC),且原發(fā)性肝癌的病因與發(fā)病機(jī)制尚未明確［2］。肝癌的生存期最短,5 年相對(duì)存活率只有10.1%,臨床表現(xiàn)有肝區(qū)疼痛、全身和消化道癥狀及肝臟腫大等典型癥狀時(shí),往往意味著已接近中晚期［3,4］。隨著影像診斷技術(shù)的進(jìn)步及對(duì)高危人群體檢程序的日益完善,肝臟切除術(shù)、肝移植術(shù)、微波固化、經(jīng)導(dǎo)管栓塞化療、經(jīng)皮無(wú)水乙醇瘤內(nèi)注射、經(jīng)皮射頻消融術(shù)等治療方式均可獲得較好的療效［5］。但是在診斷中,早期診斷方法有影像學(xué)檢查和血清標(biāo)志物,影像學(xué)檢查如超聲檢查、CT、磁共振成像(MRI)等。雖然肝穿刺是“金標(biāo)準(zhǔn)”,但并非早期途徑,有創(chuàng)傷性和沿針道轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)［6］。血清標(biāo)志物如甲胎蛋白(AFP),其操作簡(jiǎn)單、經(jīng)濟(jì)性好,但是目前尚未明確血清標(biāo)志物診斷“金標(biāo)準(zhǔn)”項(xiàng)目［7］。本研究選取近期收治的原發(fā)性肝癌患者,進(jìn)行血液標(biāo)志物檢測(cè),現(xiàn)將獲得的結(jié)果報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取本院2017 年1 月～2020 年1 月收治的80例原發(fā)性肝癌患者作為肝癌組,其中男56例,女24 例；年齡37～80 歲,平均年齡(57.5±7.5)歲。另選取同期80 例健康體檢無(wú)異常者作為健康組,80 例非腫瘤的肝臟疾病(包括甲肝、乙肝、肝囊腫等)患者作為肝病組。健康組中男51 例,女29 例；年齡34～78 歲,平均年齡(55.7±7.5)歲。肝病組中男54 例,女26 例；年齡30～75 歲,平均年齡(54.9±8.3)歲。三組一般資料比較,差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P﹥0.05),具有可比性。

1.2 納入及排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：①肝癌組：臨床診斷符合2011 年版原發(fā)性肝癌診療規(guī)范；臨床資料完整,且可配合血液檢查。②健康組：體檢無(wú)異常,既往無(wú)疾病、手術(shù)史的健康者；③肝病組：甲肝、乙肝、肝囊腫等,除原發(fā)性肝癌、其他類型肝癌。排除標(biāo)準(zhǔn)：①肝癌組：非原發(fā)性肝癌的患者,如肉瘤、惡性淋巴瘤、轉(zhuǎn)移性肝癌等；②臟器功能嚴(yán)重衰竭；③其他炎性疾病可能引起血液指標(biāo)變化者。

1.3 方法 空腹抽取靜脈血5 ml,離心、分離血清,采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)(ELISA)法檢測(cè)神經(jīng)生長(zhǎng)因子(nervegrowthfactor,NGF)、IL-4、IFN-γ、IL-1β 水平,試劑盒購(gòu)買于上海晶抗生物工程有限公司。

1.4 觀察指標(biāo) 比較三組血清NGF、IL-4、IFN-γ、IL-1β 水平,比較肝癌組不同預(yù)后患者治療前的血清NGF、IL-4、IFN-γ、IL-1β 水平。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS20.0 統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行處理。計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差()表示,采用t 檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以率(%)表示,采用χ2檢驗(yàn)。P﹤0.05 表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 三組血清NGF、IL-4、IFN-γ、IL-1β 水平比較 肝癌組患者血清NGF、IL-4、IL-1β 水平均高于肝病組和健康組,且肝病組高于健康組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P﹤0.05)；肝癌組患者的IFN-γ 水平低于肝病組和健康組,且肝病組低于健康組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P﹤0.05)。見表1。

表1 三組血清NGF、IL-4、IFN-γ、IL-1β 水平比較()

表1 三組血清NGF、IL-4、IFN-γ、IL-1β 水平比較()

注：與健康組比較,aP﹤0.05；與肝病組比較,bP﹤0.05

2.2 肝癌組不同預(yù)后患者治療前的血清NGF、IL-4、IFN-γ、IL-1β 水平比較 肝癌組患者經(jīng)治療71 例好轉(zhuǎn)存活,9 例惡化死亡。治療前,好轉(zhuǎn)存活患者的NGF(32.55±3.72)ng/L、IL-4(119.47±20.40)ng/L、IL-1β(20.76±2.16)pg/ml 均低于惡化死亡患者的(59.45±8.33)ng/L、(142.65±17.85)ng/L、(25.69±3.33)pg/ml,IFN-γ(67.94±6.84)pg/ml 高于惡化死亡患者的(52.86±9.67)pg/ml,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P﹤0.05)。見表2。

表2 肝癌組不同預(yù)后患者治療前的血清NGF、IL-4、IFN-γ、IL-1β 水平比較()

表2 肝癌組不同預(yù)后患者治療前的血清NGF、IL-4、IFN-γ、IL-1β 水平比較()

注：與惡化死亡患者比較,aP﹤0.05

3 討論

近年來(lái),原發(fā)性肝癌是繼食管癌和胃癌后,另一種發(fā)病率較高的惡性腫瘤,男性多于女性,農(nóng)村高于城鎮(zhèn)［8,9］。據(jù)調(diào)查顯示,我國(guó)原發(fā)性肝癌發(fā)病率高達(dá)55%。發(fā)病機(jī)制尚不明確,普遍認(rèn)為與黃曲霉素、病毒性肝炎以及肝硬化有密切聯(lián)系［10］。而由于早期臨床癥狀不典型,極易被忽視,晚期極易轉(zhuǎn)移或局部侵襲,以至于錯(cuò)過(guò)了最佳手術(shù)治療時(shí)機(jī),大部分預(yù)后較差［11］。因此在疾病早期及早診斷,并進(jìn)行早期治療與干預(yù),可降低患者的治療難度、復(fù)發(fā)率等,尤其對(duì)降低患者的病死率意義重大［12,13］。但是目前臨床治療與診斷中,尚無(wú)診斷“金標(biāo)準(zhǔn)”,而又由于疾病進(jìn)展迅速,缺乏針對(duì)性藥物。因此,肝癌患者存活率極低。而在血液檢測(cè)中,早期以AFP 檢測(cè)為主,其在肝癌、良性肝臟疾病(如肝硬化、慢性肝炎)中均有表達(dá)。Cedrone A 在其相關(guān)研究中指出,在有明顯病毒感染的肝癌患者中,不同肝臟傳染性疾病患者的血清AFP 表達(dá)量并未見明顯的差別。因此單純對(duì)患者進(jìn)行AFP 檢測(cè),價(jià)值較?。?4］。而血清中NGF 具有促突起生長(zhǎng)以及神經(jīng)元營(yíng)養(yǎng)等雙重功能,血清NGF 也是腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)移、侵襲的一大標(biāo)志。研究指出,其在多種癌癥中均有表達(dá),說(shuō)明其對(duì)多種惡性腫瘤所產(chǎn)生的侵犯、轉(zhuǎn)移等具有一定預(yù)示作用。由此可見,通過(guò)檢測(cè)血清NGF 水平,可對(duì)疾病進(jìn)展的進(jìn)程與預(yù)后進(jìn)行判斷。但是單一檢測(cè),對(duì)臨床診斷存在一定的風(fēng)險(xiǎn)。近年來(lái)發(fā)現(xiàn),腫瘤微環(huán)境可促進(jìn)惡性病變細(xì)胞增殖、破壞獲得性免疫應(yīng)答,而免疫因素與肝癌關(guān)系極為密切,IL-1 細(xì)胞因子家族中IL-1β 可能參與腫瘤的發(fā)病與整個(gè)進(jìn)展的演化［15］。IL-1β 的生物學(xué)功能呈現(xiàn)出多效性,可誘導(dǎo)其他相關(guān)的炎癥介質(zhì)、促炎性細(xì)胞因子和趨化因子釋放,且發(fā)揮了關(guān)鍵性作用,是機(jī)體調(diào)控免疫應(yīng)答與炎癥反應(yīng)的關(guān)鍵因子。但是因?yàn)槠湓诟鞣N癌癥疾病中均呈現(xiàn)出一種高表達(dá)情況,因此單獨(dú)檢測(cè)可能對(duì)臨床治療產(chǎn)生一定的誤導(dǎo)。而IL-4 則在晚期肝病中發(fā)揮抑制炎性反應(yīng)的作用,主要是由于IL-4 水平升高可減弱肝臟的炎性反應(yīng)程度及病毒復(fù)制活躍程度。但由于IL-4 在任何肝臟疾病中均存在高表達(dá)情況,因此,其單獨(dú)升高并不能確診為肝臟惡性腫瘤性疾病。IFN-γ 是一種多功能細(xì)胞因子,在機(jī)體的抗感染、抗腫瘤免疫反應(yīng)中發(fā)揮重要作用,其水平的上升提示免疫應(yīng)答指標(biāo)被激活,因此可能是一個(gè)有價(jià)值的肝病檢測(cè)指標(biāo),但是同樣存在著單獨(dú)檢測(cè)可能引發(fā)誤導(dǎo)的情況［16］。

本研究中,肝癌組患者血清NGF、IL-4、IL-1β水平均高于肝病組和健康組,且肝病組高于健康組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P﹤0.05)；肝癌組患者的IFN-γ 水平低于肝病組和健康組,且肝病組低于健康組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P﹤0.05)。肝癌組患者經(jīng)治療71 例好轉(zhuǎn)存活,9 例惡化死亡。治療前,好轉(zhuǎn)存活患者的NGF、IL-4、IL-1β 均低于惡化死亡患者,IFN-γ 高于惡化死亡患者,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P﹤0.05)?；诖?采取聯(lián)合診斷的方式,可以幫助臨床醫(yī)生對(duì)原發(fā)性肝癌疾病發(fā)生、發(fā)展過(guò)程進(jìn)行輔助性的判斷,并可以準(zhǔn)確評(píng)估原發(fā)性肝癌患者相關(guān)治療后的預(yù)后,為臨床治療方案的選擇提供依據(jù)。

綜上所述,原發(fā)性肝癌患者的血清NGF、IL-4、IFN-γ、IL-1β 水平發(fā)生變化,因此在疑似患者的診斷中,對(duì)其血液進(jìn)行NGF 聯(lián)合IL-4、IFN-γ、IL-1β檢測(cè),可根據(jù)檢測(cè)結(jié)果對(duì)患者的疾病進(jìn)行早期診斷,并可根據(jù)其結(jié)果對(duì)預(yù)后進(jìn)行預(yù)測(cè),為臨床治療方案的選擇提供參考資料。