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        基于現(xiàn)代中醫(yī)文獻數(shù)據(jù)庫分析阿爾茨海默病的用藥規(guī)律

        2021-06-22 09:51:12吳霜霜陳杏麗
        關(guān)鍵詞:石菖蒲熟地黃頻數(shù)

        吳霜霜 朱 紅 陳杏麗

        阿爾茨海默病(Alzheimer's disease,AD)是一種慢性神經(jīng)衰退性疾病,臨床上以記憶障礙、失語、失用、失認、執(zhí)行功能減退等認知障礙為特征[1]。該病具高致殘性,是導(dǎo)致老年人死亡的第五大病因[2]。全球約有4400 萬AD 患者[2],我國至2017 年AD 患者數(shù)量已超700 萬,居世界第一[3]。但AD 目前尚無特效治療,現(xiàn)證實有效的方法都屬于對癥治療[1]。研究表明,中醫(yī)藥在AD 的防治上具有多環(huán)節(jié)、多靶點、多途徑的整合效應(yīng),能通過抑制Tau 蛋白異常磷酸化、抑制Aβ 沉積、改善中樞膽堿能神經(jīng)系統(tǒng)等途徑發(fā)揮療效[4]。因此,本文通過數(shù)據(jù)挖掘技術(shù),對中醫(yī)藥治療AD 的核心藥物及組方規(guī)律進行分析,以期為臨床用藥及科學(xué)研究提供參考。

        1 資料與方法

        1.1數(shù)據(jù)來源 采用計算機檢索和人工檢索相結(jié)合的方法,搜集中國期刊全文數(shù)據(jù)庫(CNKI)、維普期刊網(wǎng)(VIP)、萬方醫(yī)學(xué)期刊網(wǎng)建庫至2020 年5 月26 日所有中藥治療AD 的隨機對照臨床研究中文文獻。文獻檢索采用主題檢索,檢索詞包括兩組,第一組為阿爾茨海默病或(or)老年性癡呆or 阿爾茲海默病,第二組為中醫(yī)or 中藥or 中醫(yī)藥,檢索策略為第一組和(and)第二組。

        1.2納入標(biāo)準(zhǔn) (1)中藥治療AD 的隨機對照臨床研究文獻;(2)治療組以口服中藥為主要干預(yù)措施,可單用或配合西藥以及針灸等中醫(yī)非口服干預(yù)措施;(3)研究對象符合國際認可的AD 診斷標(biāo)準(zhǔn)[1,5-9];(4)有明確的中藥藥物組成;(5)以心理學(xué)測評結(jié)果為療效判定標(biāo)準(zhǔn)且臨床療效確切。

        1.3排除標(biāo)準(zhǔn) (1)綜述、二次文獻研究、基礎(chǔ)實驗、理論探討、個案報道、名醫(yī)經(jīng)驗等非臨床研究文獻;(2)研究對象除AD 外還有其他類型癡呆;(3)中藥干預(yù)方式為非口服;(4)無明確藥方組成;(5)只有摘要;(6)重復(fù)發(fā)表和使用重復(fù)病例資料的文獻。

        1.4規(guī)范化處理 參考《中藥學(xué)》[10]《中藥大辭典》[11]將收集的處方進行規(guī)范化并分類、合并,將同一藥物不同別名以及不同炮制方法均統(tǒng)一為同一藥物。

        1.5統(tǒng)計學(xué)方法 應(yīng)用Excel 軟件建立方劑數(shù)據(jù)庫,對藥物累計頻數(shù)、功效分類、性味采用描述性分析。應(yīng)用SPSS Statistics 19.0 軟件對高頻藥物進行系統(tǒng)聚類分析、因子分析,應(yīng)用SPSS Clementine 12.0 軟件對高頻藥物進行關(guān)聯(lián)規(guī)則分析。

        2 結(jié)果

        2.1文獻納入情況 初步檢索文獻5712 篇,通過閱讀標(biāo)題和摘要進行初篩后為504 篇,閱讀全文后排除364 篇,最終納入文獻140 篇,其中中國知網(wǎng)數(shù)據(jù)庫86 篇,萬方數(shù)據(jù)庫51 篇,維普數(shù)據(jù)庫3 篇。共涉及方劑165 首。

        2.2藥物頻數(shù) 共涉及167 種中藥,累計用藥頻次1700 次。用藥次數(shù)最多的是石菖蒲,共93 次。使用頻次前12 位中藥見表1。

        表1 140 篇治療阿爾茨海默病文獻中前12 位中藥使用頻數(shù)表(總頻數(shù)=1700 次)

        2.3藥物功效分類 共涉及18 種功效類別,獲有效數(shù)據(jù)1700 個。其中累計頻數(shù)最高的是補虛藥,其次為活血化瘀藥、安神藥、開竅藥。見表2。

        表2 140 篇治療阿爾茨海默病文獻中藥物分類頻數(shù)表(總頻數(shù)=1700 次)

        2.4藥物性味 共獲藥性有效數(shù)據(jù)1700 個,藥味有效數(shù)據(jù)2731 個,其中頻數(shù)最多的是溫性藥物和甘味藥物。見表3。

        表3 140 篇治療阿爾茨海默病文獻中藥物性味頻數(shù)表(藥性總頻數(shù)=1700 次,藥味總頻數(shù)=2731 次)

        2.5高頻藥物系統(tǒng)聚類分析 采用組間聯(lián)接法,對31 種高頻藥物(頻數(shù)≥20 次)進行系統(tǒng)聚類分析,共聚為12 類。C1:桃仁、紅花、赤芍、黃精、郁金、益智仁;C2:菟絲子、山藥、枸杞子;C3:水蛭、地龍、巴戟天、麥冬、五味子、肉蓯蓉;C4:黨參、白術(shù)、酸棗仁;C5:何首烏、淫羊藿;C6:熟地黃、山茱萸;C7:遠志、茯苓;C8:石菖蒲、川芎;C9-C12 分別是甘草、當(dāng)歸、丹參、人參、黃芪。見圖1。

        圖1 140 篇治療阿爾茨海默病文獻中高頻藥物系統(tǒng)聚類結(jié)果(頻數(shù)≥20 次)

        2.6高頻藥物關(guān)聯(lián)規(guī)則分析 應(yīng)用GRI 建模,對31種高頻藥物(頻數(shù)≥20)進行關(guān)聯(lián)規(guī)則分析,設(shè)置支持度為15%,置信度為80%,最大前項數(shù)為5,共得到核心藥物組合12 個。見表4、圖2。

        圖2 140 篇治療阿爾茨海默病文獻中高頻藥物間組合的關(guān)聯(lián)規(guī)則網(wǎng)絡(luò)圖(頻數(shù)≥20 次)

        表4 140 篇治療阿爾茨海默病文獻中高頻藥物間組合的關(guān)聯(lián)規(guī)則(頻數(shù)≥20 次)

        2.7高頻藥物因子分析 選取最大方差法旋轉(zhuǎn),對31 種高頻藥物(頻數(shù)≥20 次)進行因子分析。其中,KMO 值為0.636,Bartlett 的球形度檢驗的χ2值為1872.481(自由度465),P<0.001。共提取10 個公因子,累計方差貢獻率67.802%。見表5、圖3。

        圖3 140 篇治療阿爾茨海默病文獻中高頻藥物旋轉(zhuǎn)空間中的成分圖(頻數(shù)≥20 次)

        表5 140 篇治療阿爾茨海默病文獻中高頻藥物公因子分析(頻數(shù)≥20 次)

        3 討論

        中醫(yī)無AD 病名,相關(guān)文字記載最早見于《黃帝內(nèi)經(jīng)》,指出年老臟腑功能減退為致病因素[12]。后世醫(yī)家認為其病因以內(nèi)因為主,由于稟賦不足,七情內(nèi)傷,年邁體虛等致氣血不足,腎精虧虛,痰瘀痹阻,漸使腦髓空虛,腦髓失養(yǎng)所致;其證候特征以氣血、腎精虧虛為本,痰濁、瘀血邪實為標(biāo),病變有虛有實,以虛為本[13]。

        本研究從藥物頻數(shù)來看,頻數(shù)最高的是石菖蒲,其次為熟地黃、川芎等。石菖蒲氣味芳香,辛溫行散,能醒神開竅、化濕豁痰,善治痰濕穢濁蒙蔽清竅所致神志昏亂,可見現(xiàn)代醫(yī)家將痰濁蒙竅作為AD 的常見病機。藥理研究表明,石菖蒲甲醇提取物能通過抑制腦內(nèi)乙酰膽堿酯酶活性實現(xiàn)抗AD 的作用[14]。熟地黃甘溫質(zhì)潤,能滋補肝腎,填精益髓,其用藥機制與AD 的基本病機“髓減腦消,神機失用”相契合。藥理研究亦表明,熟地黃能通過中樞抑制、抗衰老、抗氧化、抑制神經(jīng)細胞凋亡、抑制Aβ 形成等途徑發(fā)揮抗AD 作用[15]。川芎辛溫升散,能上行頭目,又能活血行氣,為血中氣藥。川芎的高頻使用提示瘀血阻滯、腦脈不通是AD 的基本病機之一。

        從藥物性味和功效分布來看,治療AD 的中藥性味總體偏甘溫,功效分類以補虛藥居多,其次為活血化瘀藥、安神藥、開竅藥、利水滲濕藥等。《黃帝內(nèi)經(jīng)》曰:“陽氣者,精則養(yǎng)神,柔則養(yǎng)筋”,“血氣者,人之神,不可不謹養(yǎng)”,指出臟腑陽氣的溫煦以及血脈通利是神志得以濡養(yǎng)的前提。AD 患者多年事已高,陽氣漸衰,臟腑溫煦功能不足,神明失養(yǎng),加之陽衰推動無力,易生痰瘀,上蒙腦竅,神機失用,發(fā)為癡呆。從高頻藥物可知,多采用補氣類(黃芪、人參、黨參)、補血類(熟地黃、當(dāng)歸、何首烏)、補陽類(淫羊藿、巴戟天、益智仁)、活血化瘀類(川芎、丹參、桃仁)、安神類(遠志、酸棗仁)、開竅類(石菖蒲)、利水滲濕類(茯苓)。通觀AD 用藥,溫補氣血、安神以扶正,活血、化濕(痰)、開竅以祛邪,多從心、脾、腎三臟論治。

        高頻藥物關(guān)聯(lián)規(guī)則分析顯示,熟地黃、石菖蒲、遠志、茯苓、川芎是治療AD 的核心藥物,不僅使用頻率最高,且與其他藥物的關(guān)聯(lián)性最強。AD 的發(fā)病因素以虛、痰(濕)、瘀為主,關(guān)聯(lián)規(guī)則所示12 對核心藥物組合即為“治虛、治痰(濕)、治瘀”間的配伍組合。如補虛組(熟地黃-山茱萸)適用于腎虛精虧,髓海不足者;補虛化濕組(熟地黃-茯苓-山茱萸、茯苓-巴戟天)適用于脾腎兩虛,濕濁內(nèi)阻者;補虛化痰組(遠志-石菖蒲-肉蓯蓉、茯苓-石菖蒲-肉蓯蓉、石菖蒲-益智仁、石菖蒲-肉蓯蓉)適用于腎陽虧虛,痰蒙清竅者;痰瘀共治組(石菖蒲-川芎-丹參、石菖蒲-川芎-茯苓、石菖蒲-遠志-丹參)適用于痰瘀痹阻,神明失用者;虛痰瘀兼顧組(川芎-石菖蒲-淫羊藿、石菖蒲-熟地黃-川芎)適用于本虛標(biāo)實,腎虛痰瘀并見者。

        由聚類分析結(jié)果可知,高頻藥物共聚為12 類。C1:桃仁、紅花、赤芍、黃精、郁金、益智仁,其中桃仁、紅花、赤芍、郁金寒溫并用、活血化瘀,黃精、益智仁陰陽雙補、健脾益腎,適用于AD 瘀阻腦絡(luò)為主,脾腎虧虛為輔者,又能佐證瘀血是AD 的主要病機之一。C2:菟絲子、山藥、枸杞子,三藥雖有補陽、補氣、補陰等不同,但皆能補腎益精,生髓充腦,適用于腎虛精虧,髓海不足者,也提示了腎虛是AD 的常見病機。C3:水蛭、地龍、巴戟天、麥冬、五味子、肉蓯蓉,其中水蛭、地龍為血肉有情之品,善通經(jīng)絡(luò)、破血逐瘀,巴戟天、肉蓯蓉補腎助陽,五味子補腎澀精,協(xié)同麥冬益氣生津,適用于AD 瘀阻日久,并見腎虛津虧者。C4:黨參、白術(shù)、酸棗仁,其中黨參、白術(shù)長于益氣健脾,酸棗仁功偏養(yǎng)心安神,三藥合用,心脾同治,適用于心脾兩虛,神不守舍者。C5-C8 為AD 常用藥對:何首烏、淫羊藿溫腎壯陽,補益精血;熟地黃、山茱萸補益肝腎,補血養(yǎng)陰;遠志、茯苓化痰開竅,安神益智;石菖蒲、川芎痰瘀共治,開竅醒神。C9-C12 分別是甘草、當(dāng)歸、丹參、人參、黃芪,均為AD 常用藥,功偏補氣養(yǎng)血活血,根據(jù)辨證不同,隨證加減伍用。

        高頻藥物因子分析共提取10 類公因子,所得結(jié)果與聚類分析大致相同,進一步驗證了現(xiàn)代醫(yī)家治療AD 以扶正為主,輔以祛邪。扶正重在健脾補腎(F1、F4、F5、F6、F8、F10),通 過 補 精(F1、F5、F6、F10)、溫養(yǎng)氣血(F4、F8)來充髓益腦。祛邪則根據(jù)病理因素的不同,施以化痰祛濕(F3)、活血化瘀(F2)之法。且因其病位在腦,除上述之法外,亦注重安神藥(F9)、開竅藥(F1、F3)的配伍運用。并根據(jù)病情深淺不同,適當(dāng)佐以血肉有情之品(F7)。其中F1 組方化裁于地黃飲子,研究表明,地黃飲子能改善輕、中度AD 患者的日常生活能力及認知功能[16]。F5 組方化裁于六味地黃丸,實驗研究表明,六味地黃丸能保護小鼠海馬神經(jīng)元細胞,提高小鼠海馬神經(jīng)元自噬水平,對腎虛型AD 具有一定的治療作用[17]。

        本研究通過數(shù)據(jù)挖掘,揭示AD 的中醫(yī)病因病機,以虛、痰(濕)、瘀為主,且三者互為影響,故臨床多見虛實夾雜證。在辨虛實的基礎(chǔ)上,以扶正祛邪為總治則,溫補精氣血、安神以扶正,活血、化痰(濕)、開竅以祛邪,多從心、脾、腎三臟論治。但本研究也存在諸多不足,如缺少對AD 的分期研究,分析技術(shù)欠多樣化等,故而在今后的數(shù)據(jù)挖掘過程中有待完善擴充,以期得到更有價值的潛在規(guī)律。

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