杜季康，趙小玲，楊貴彬，魏 武，脫紅芳

1 華北理工大學(xué) 研究生學(xué)院，河北 唐山 063210；2 河北省人民醫(yī)院 a.肝膽胰脾外科，b.消化內(nèi)科，石家莊 050051

神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤(neuroendocrine neoplasm，NEN)是一組源于彌散神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)的異質(zhì)性腫瘤，可分泌生物活性胺和/或多肽類激素，好發(fā)于胃腸道、胰腺、肺[1]，肝臟是最常見的轉(zhuǎn)移部位[2]。2019年第5版世界衛(wèi)生組織消化系統(tǒng)腫瘤分類[3]將NEN分為神經(jīng)內(nèi)分泌瘤(neuroendocrine tumor，NET)、神經(jīng)內(nèi)分泌癌和混合型神經(jīng)內(nèi)分泌-非神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤三類，G1(低級(jí)別)、G2(中級(jí)別)、G3(高級(jí)別)3個(gè)級(jí)別(表1)。本例原發(fā)性肝NET G1非常罕見，結(jié)合相關(guān)文獻(xiàn)探討診治經(jīng)驗(yàn)，報(bào)道如下。

表1 2019年第5版世界衛(wèi)生組織消化系統(tǒng)NEN分級(jí)

1 病例資料

患者女性，65歲，因“體檢發(fā)現(xiàn)肝占位4個(gè)月”于2017年4月7日入河北省人民醫(yī)院肝膽外科治療。既往無(wú)慢性肝病病史。?？撇轶w未見陽(yáng)性體征。實(shí)驗(yàn)室檢查：血常規(guī)、肝功能、腎功能無(wú)異常，抗-HBc陽(yáng)性，丙型肝炎抗體檢測(cè)無(wú)異常、AFP、CEA、糖類抗原199(CA-199)、糖類抗原125(CA-125)、糖類抗原153(CA-153)、鐵蛋白、人絨毛促性腺激素均為陰性。腹部MRI平掃+增強(qiáng)示：肝臟內(nèi)彌漫性多發(fā)大小不等不規(guī)則狀異常信號(hào)影，呈不均勻長(zhǎng)T1長(zhǎng)T2信號(hào)，DWI呈高信號(hào)影(圖1a)，邊界尚清，最大者橫截面約36.4 mm×23.7 mm，部分病灶成分葉狀；增強(qiáng)掃描動(dòng)脈期呈不均勻明顯強(qiáng)化(圖1b)，靜脈期呈持續(xù)性不均勻強(qiáng)化(圖1c)，強(qiáng)化程度略減低，延遲期部分病灶邊緣強(qiáng)化程度明顯減低，中心區(qū)域呈持續(xù)性不均勻強(qiáng)化，肝膽期呈低信號(hào)，門靜脈內(nèi)未見明顯強(qiáng)化充盈缺損影；門腔靜脈間隙內(nèi)可見腫大淋巴結(jié)影，最大橫截面約16.4 mm×19.2 mm；其他部位未見異常信號(hào)影，考慮肝癌伴肝內(nèi)多發(fā)轉(zhuǎn)移可能，但非典型肝轉(zhuǎn)移瘤不能完全除外。超聲造影示：肝內(nèi)可探及多個(gè)(>10個(gè))大小不等的低回聲結(jié)節(jié)，邊界清，周邊似有暈；動(dòng)脈相見病灶呈結(jié)節(jié)樣整體高增強(qiáng)，門靜脈相、延遲相見病灶內(nèi)微泡快速消退，呈厚環(huán)狀低增強(qiáng)，考慮轉(zhuǎn)移瘤富血供可能。為除外其他部位原發(fā)腫瘤肝內(nèi)轉(zhuǎn)移可能，進(jìn)一步查胃鏡示：慢性萎縮性胃炎。查全身PET-CT示：肝內(nèi)多發(fā)不均勻稍高代謝不規(guī)則形占位，代謝最高者SUVmax4.4 (早期)和4.3 (延遲)，大多邊緣區(qū)密度較高、代謝增高，中心密度較低區(qū)呈等代謝；門腔間隙內(nèi)可見一稍高代謝腫大淋巴結(jié)，SUVmax3.3；余組織未見代謝增高結(jié)節(jié)。為明確腫物性質(zhì)，行肝穿刺病理檢查，結(jié)果回報(bào)：符合肝NET (G1)(圖2a)；免疫組化：CKpan(+)，Syn(+)(圖2b)，CgA(+)(圖2c)，CD56(+)，CK19(+)，GPC-3(-)，GS(+)，HSP70(±)，CEA(-)，CD10(-)，CD34(-)，AFP(-)，Arginase-1(-)，HepPar-1(-)，Ki-67陽(yáng)性率約2%。

注：a, DWI示多個(gè)高信號(hào)影；b, 動(dòng)脈期最大病灶不均勻明顯強(qiáng)化； c, 靜脈期呈持續(xù)性不均勻強(qiáng)化，強(qiáng)化程度略減低。

注：a, 病理檢查符合肝神經(jīng)內(nèi)分泌瘤(HE染色，×100)；b, 免疫組化示Syn陽(yáng)性(×100)；c, 免疫組化示CgA陽(yáng)性(×100)。

注：a, TACE治療前最大病灶強(qiáng)化；b, 經(jīng)3次TACE治療后最 大病灶明顯縮小，甚至消失。圖3 TACE治療前后腹部增強(qiáng)MRI對(duì)比(動(dòng)脈期)

根據(jù)影像學(xué)及胃鏡檢查排除肝外原發(fā)腫瘤，結(jié)合病理及免疫組化結(jié)果，診斷為原發(fā)性肝NET G1，但病灶多發(fā)且已累及肝左右兩葉，不宜行手術(shù)切除?；颊叻謩e于2017年4月25日、2017年6月6日先后2次接受肝動(dòng)脈化療栓塞(TACE)治療，后每半年復(fù)查腹部MRI平掃+增強(qiáng)提示病灶較治療前縮小、壞死，但于2019年10月25日復(fù)查腹部MRI平掃+增強(qiáng)發(fā)現(xiàn)部分病灶較上一次復(fù)查有所增大，查胸部CT無(wú)異常，再次接受TACE治療。隨訪至今，病灶未再增大，未發(fā)現(xiàn)肝外轉(zhuǎn)移灶及其他部位原發(fā)腫瘤。

2 討論

原發(fā)性肝NET非常罕見，僅占肝原發(fā)腫瘤的0.46%[4]，目前來(lái)源尚不清楚，多見于中老年女性[5]，病灶往往單發(fā)，常位于肝右葉[5-7]。本例患者為老年女性，多發(fā)病灶累及肝左右兩葉更為罕見。根據(jù)有無(wú)出現(xiàn)激素引起的臨床癥狀，NET可分為功能型和無(wú)功能型兩大類[8]。絕大多數(shù)原發(fā)性肝NET為無(wú)功能型，這可能與激素分泌不足或質(zhì)量缺陷不能激活靶器官有關(guān)[9]，僅6.8%出現(xiàn)激素相關(guān)癥狀[10]。患者常因體檢偶然發(fā)現(xiàn)肝占位或因晚期腫瘤過(guò)大出現(xiàn)壓迫癥狀就診。本例患者無(wú)臨床癥狀，屬于原發(fā)性肝臟多發(fā)NET無(wú)功能型。

原發(fā)性肝NET相關(guān)報(bào)道較少且缺乏代表性，因此診斷比較困難。腫瘤標(biāo)志物AFP、CA-199、CEA等通常在正常范圍內(nèi)，無(wú)特異性。但Han等[11]對(duì)17例原發(fā)性肝NET總結(jié)分析表明，CA-199、鐵蛋白升高對(duì)該疾病有一定診斷價(jià)值。增強(qiáng)CT或MRI動(dòng)脈期腫瘤明顯強(qiáng)化，門靜脈期持續(xù)強(qiáng)化，較大腫瘤內(nèi)部可出現(xiàn)囊變或壞死出血，囊性部分及液化壞死部分不強(qiáng)化[7,12]，通常不伴門靜脈瘤栓形成[7,11]。超聲造影表現(xiàn)以病灶整體增強(qiáng)、“快進(jìn)快退”模式為主[13]。影像學(xué)表現(xiàn)對(duì)于診斷原發(fā)性肝NET有一定價(jià)值，但缺乏特異性，需借助病理及免疫組化最終確診。CgA、Syn、CD56是目前公認(rèn)的診斷 NET 的特異性免疫組化標(biāo)志物，其中CgA的特異性最高[11]。本例患者CgA、Syn、CD56陽(yáng)性，與報(bào)道一致，術(shù)前行胃鏡、腹部MRI增強(qiáng)+平掃、PET-CT及術(shù)后隨訪反復(fù)行腹部MRI增強(qiáng)+平掃、胸部CT，均未發(fā)現(xiàn)其他部位病灶，故可診斷為原發(fā)性肝NET。

對(duì)于不同來(lái)源及性質(zhì)的肝占位性病變，治療方法不同，因此原發(fā)性肝臟多發(fā)NET的鑒別診斷至關(guān)重要。原發(fā)性肝癌肝內(nèi)轉(zhuǎn)移往往有慢性肝炎、肝硬化背景，AFP水平高，神經(jīng)內(nèi)分泌標(biāo)記物陰性，影像學(xué)上動(dòng)脈期明顯強(qiáng)化，靜脈期及延遲期對(duì)比劑廓清，可有假包膜、門靜脈瘤栓及血管侵犯。轉(zhuǎn)移性肝NET與原發(fā)性肝臟多發(fā)NET影像學(xué)上高度相似，極難鑒別，需廣泛而仔細(xì)的全身檢查和長(zhǎng)期隨訪尋找肝外原發(fā)腫瘤，神經(jīng)內(nèi)分泌激素的測(cè)定對(duì)轉(zhuǎn)移性肝NET的診斷有一定的價(jià)值[14]，免疫組化標(biāo)記物TTF-1在鑒別肺和甲狀腺等臟器來(lái)源的NET時(shí)有一定參考意義[5]；其他肝轉(zhuǎn)移瘤多有原發(fā)腫瘤病史，一般為乏血供，增強(qiáng)掃描呈現(xiàn)牛眼征。

目前國(guó)內(nèi)外尚未對(duì)原發(fā)性肝NET的治療達(dá)成統(tǒng)一共識(shí)。對(duì)于腫瘤生長(zhǎng)局限且無(wú)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的患者，根治性切除為其首選治療方案。原發(fā)性肝NET為富血供腫瘤，對(duì)缺血極為敏感，因此，對(duì)于手術(shù)不可切除患者，經(jīng)導(dǎo)管TACE為最佳治療方式[15]，可使腫瘤縮小、壞死等，甚至實(shí)現(xiàn)二期手術(shù)切除或作為肝切除術(shù)后的輔助治療。由于供體短缺和高復(fù)發(fā)率，肝移植作為一種理想的治療方法目前尚存在爭(zhēng)議。分化良好的NET G1/G2對(duì)化療不敏感，但腫瘤組織生長(zhǎng)抑素受體往往高表達(dá)，可應(yīng)用生長(zhǎng)抑素類似物或肽受體放射性核素治療。分化差的NET G3可應(yīng)用順鉑和依托泊苷等藥物化療[16]。靶向藥物(依維莫司和舒尼替尼)對(duì)分化良好的NET G1/G2效果顯著，并且最近被批準(zhǔn)用于進(jìn)展期轉(zhuǎn)移性肝NET[17]。本例患者為原發(fā)性肝NET G1，低度惡性，應(yīng)用TACE治療療效確切，大部分腫瘤縮小、壞死，如病情進(jìn)展可聯(lián)合應(yīng)用生長(zhǎng)抑素類似物、肽受體放射性核素或靶向藥物治療。

利益貢獻(xiàn)聲明：所有作者均聲明不存在利益沖突。

作者貢獻(xiàn)聲明：杜季康、趙小玲負(fù)責(zé)課題設(shè)計(jì)，資料分析，撰寫論文；杜季康、楊貴彬、魏武參與收集數(shù)據(jù)，修改論文；脫紅芳負(fù)責(zé)擬定寫作思路，指導(dǎo)撰寫文章并最后定稿。