謝潔

摘要：高尿酸血癥已經(jīng)成為當(dāng)今社會(huì)僅次于糖尿病的第2大代謝性疾病，也是很多疾病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。高尿酸血癥與痛風(fēng)一種慢性的全身性疾病，對(duì)多個(gè)靶器官有損傷，致殘率高，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量。本文綜述通過查閱文獻(xiàn)，對(duì)目前化學(xué)藥物治療、中藥及其復(fù)方治療高尿酸血癥的研究現(xiàn)狀做簡(jiǎn)要的綜述。

關(guān)鍵詞：高尿酸血癥;化學(xué)藥物;中藥

【中圖分類號(hào)】R587.1 【文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼】A 【文章編號(hào)】1673-9026（2021）05-343-02

高尿酸血癥（hyperuricemia，HUA）是一種由于嘌呤代謝紊亂或尿酸排泄減少所引起的細(xì)胞外液尿酸鹽超飽和狀態(tài)。一般認(rèn)為成年人在非同日2次空腹檢測(cè)血尿酸≥420umol時(shí)應(yīng)考慮高尿酸血癥[1]。高尿酸血癥與痛風(fēng)、腎結(jié)石和慢性腎病有明確的因果關(guān)系，同時(shí)越來越多的研究發(fā)現(xiàn)，血尿酸升高是心腦血管疾病、糖尿病等疾病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[2]，合并腎損害的無癥狀高尿酸血癥患者，降尿酸 治療可明顯改善其腎功能、延緩慢性腎功能不全的進(jìn)展。

1 高尿酸血癥流行病學(xué)調(diào)查

近年，國(guó)家經(jīng)濟(jì)增長(zhǎng)迅猛，消費(fèi)水平提升，在人們飲食結(jié)構(gòu)與生活習(xí)慣的改變下，高尿酸血癥與痛風(fēng)的發(fā)病率也是逐年增長(zhǎng)。古萍[3]隨機(jī)抽取2004年在廣東省人民醫(yī)院健康體檢人群26621例的資料分析。高尿酸血癥的患病率為21.8%，男性患病率顯著高于女性，其他相關(guān)疾病中高脂血癥、高血壓、高血糖、冠心病、脂肪肝等發(fā)生率顯著高于血尿酸正常組。舟山醫(yī)院體檢中心[4]對(duì)2016年至2017年期間5745名體檢的成年人進(jìn)行高尿酸血癥和痛風(fēng)的患病情況調(diào)查研究。結(jié)果顯示HUA患病率23.2%，血壓、高膽固醇和腎功能異常是HUA的危險(xiǎn)因素。宜昌市夷陵區(qū)婦幼保健院[5]2007年對(duì)該區(qū)9354名35歲及以上居民農(nóng)村人群進(jìn)行現(xiàn)況HUA現(xiàn)況調(diào)查發(fā)現(xiàn)男性血清尿酸水平顯著高于女性，且健康的飲食習(xí)慣對(duì)尿酸水平有影響且有顯著性差異。浦東新區(qū)周康航地區(qū)調(diào)查8 230名居民高尿酸血癥及慢性腎臟病的患病情況[6]：高尿酸血癥總患病率為16.67%，男性高尿酸患病率顯著高于女性，且患病率與年齡增長(zhǎng)呈正相關(guān)。高尿酸血癥的糖尿病腎病（CKD）患病率高于非高尿酸血癥組。女性高尿酸血癥患者較男性高尿酸血癥患者更易發(fā)生CKD。無論男女，尿酸水平與CKD發(fā)生率呈正相關(guān)。2010年-2016年，社區(qū)常住高血壓男性和女性人群的血清尿酸水平均呈整體上升趨勢(shì);高尿酸血癥的患病率呈整體上升趨勢(shì)，調(diào)查社區(qū)常住原發(fā)性高血壓人群中高尿酸血癥的患病率，共入選7334例，總患病率為50.3%，45歲以前男性患病率高于女性，45歲以后男女患病率基本相當(dāng)。

2 高尿酸血癥治療現(xiàn)狀

目前對(duì)高尿酸血癥的預(yù)防主要是通過調(diào)整飲食結(jié)構(gòu)，控制高嘌呤食物，限制飲酒，加強(qiáng)鍛煉，治療上主要以藥物治療為主。

2.1 化學(xué)藥物

不同階段的病癥用藥不同，急性期治療痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎有秋水仙堿、非甾體類抗炎藥、糖皮質(zhì)激素，它們能快而有效地緩解疼痛，減輕炎癥;糾正高尿酸血癥的目前常用的有別嘌呤醇、非布司他和溴苯馬隆。

別嘌醇是臨床上第一個(gè)用于高尿酸血癥和痛風(fēng)患者的黃嘌呤氧化酶抑制劑抑制尿酸生成，尤其適用于尿酸生成增多型的患者。雖然其有著療效顯著、價(jià)格低廉優(yōu)點(diǎn)，但在中國(guó)人群中使用有可能引起別嘌醇超敏反應(yīng)（中國(guó)臺(tái)灣地區(qū)超敏反應(yīng)發(fā)生率為2.7%[7]）一旦發(fā)生致死率高達(dá)30%，已證實(shí)別嘌醇超敏反應(yīng)的發(fā)生與HLA-B*5801基因存在明顯相關(guān)性，且漢族人群攜帶該基因型的頻率為10%-20%，因此在使用前需要做相關(guān)基因檢測(cè)指導(dǎo)用藥。

非布司他為特異性黃嘌呤氧化酶抑制劑，有良好的降尿酸效果，尤其適用于慢性腎功能不全患者，在別嘌醇不耐受或療效不佳時(shí)尤為適合，但在合并心腦血管疾病的老年人中應(yīng)謹(jǐn)慎使用并密切關(guān)注心血管事件[8]。

苯溴馬隆通過抑制腎近端小管尿酸鹽轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白（URAT-1）抑制腎小管尿酸重吸收，以促進(jìn)尿酸排泄，特別適用于腎尿酸排泄減少的高尿酸血癥和痛風(fēng)患者，對(duì)于尿酸合成增多或有腎結(jié)石高危風(fēng)險(xiǎn)的患者不推薦使用。服用苯溴馬隆時(shí)應(yīng)注意大量飲水及堿化尿液，苯溴馬隆在白種人有相關(guān)報(bào)道稱引起爆發(fā)性肝壞死[9]，但亞裔人中罕有報(bào)道，可能與亞裔人群CYP2C9基因多態(tài)性不同有關(guān)，鑒于此，專家組推薦苯溴馬隆作為高尿酸血癥與建議在使用過程中密切監(jiān)測(cè)肝功能在合并慢性肝病患者中，應(yīng)謹(jǐn)慎使用苯溴馬隆。

聚乙二醇重組尿酸酶，尿酸酶是一種將尿酸分解為更溶于水的尿囊素酶，通過促進(jìn)尿酸分解降低尿酸。該藥通過腎臟排泄，禁用于葡萄糖-6-磷酸脫氫酶（G6PD） 缺乏癥者。聚乙二醇重組尿酸酶在2014 年被FDA 批準(zhǔn)，適用于血尿酸水平不達(dá)標(biāo)或不能耐受口服降尿酸治療、頑固性痛風(fēng)的患者。有報(bào)道稱其存在心血管事件風(fēng)險(xiǎn)[10]。

2.2 單味中藥治療研究

高尿酸血癥在臨床發(fā)病率逐年走高，相關(guān)中藥治療的研究成為熱點(diǎn)。有文獻(xiàn)[11]總結(jié)臨床相關(guān)報(bào)道221篇，總結(jié)出經(jīng)常用于治療痛風(fēng)及高尿酸血癥組方中的單味藥59味，用藥頻次最高的5味藥依次為牛膝、黃柏、薏苡仁、土茯苓和蒼術(shù)。主要分布在清熱、活血化瘀、利水滲濕和祛風(fēng)濕藥中。根據(jù)尿酸在體內(nèi)的代謝途徑，將中藥或方劑治療高尿酸血癥的作用機(jī)制途徑分為抑制尿酸生成藥物和促進(jìn)尿酸排泄藥物或是兩者兼有。從不同途徑對(duì)黃嘌呤氧化酶（XOD）的活性產(chǎn)生抑制作用進(jìn)而抑制尿酸生成，促進(jìn)尿酸排泄主要利用下調(diào)負(fù)責(zé)尿酸重吸收的尿酸轉(zhuǎn)運(yùn)子的表達(dá)，或上調(diào)促尿酸排泄的轉(zhuǎn)運(yùn)子的表達(dá)[12]。

中草藥已經(jīng)在高尿酸血癥的調(diào)節(jié)上已應(yīng)用較為廣泛，單味中藥的體內(nèi)實(shí)驗(yàn)研機(jī)理研究也不少。陳光亮[13]等提取萆薢總皂苷作用于酵母致高尿酸血癥小鼠模型，費(fèi)洪榮[14]等提取粉萆薢醇作用于尿酸鈉誘導(dǎo)的大、小鼠模型，以苯溴馬隆作對(duì)照，證明萆薢主要通過促進(jìn)尿酸排泄而降低血尿酸水平，其作用效果與苯溴馬龍相當(dāng)。王海東[15]等以金錢草提取物作用于高尿酸血癥小鼠模型，證明金錢草中所含的酚性物質(zhì)具有黃嘌呤氧化酶活性抑制作用，可降低血尿酸。

車前子的降尿酸作用在臨床上應(yīng)用廣泛。有項(xiàng)目研究車前子的降尿酸作用于機(jī)制，發(fā)現(xiàn)車前子醇提物[16]能夠降低高尿酸血癥模型小鼠的血尿酸，改善高尿酸血癥小鼠腎臟功能。降低高尿酸血癥小鼠血清尿酸水平的可能機(jī)制與抑制肝臟黃嘌呤氧化酶（XOD）與腺苷脫氨酶（ADA）活性并下調(diào)腎臟尿酸轉(zhuǎn)運(yùn)體mURAT1 mRNA的表達(dá)有關(guān)。車前子中[17]毛蕊花糖苷降低血尿酸水平的作用機(jī)制可能為抑制XOD活性，下調(diào)腎臟轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白Urat1與Glut9的mRNA表達(dá)。而異毛蕊花糖苷能改善腎臟功能防止腎臟損傷，具有輕微降血尿酸作用。

2.3 中藥復(fù)方治療研究

研究發(fā)現(xiàn)，不少中藥經(jīng)典復(fù)方對(duì)于高尿酸血癥有良好的防治療效。其中，高碧珍[18]等分別用四妙散、二陳湯及血府逐瘀湯對(duì)尿酸性腎病大鼠進(jìn)行治療，發(fā)現(xiàn)血府逐瘀湯能夠顯著改善腎功能。熊湘明[19]等觀察了清熱利濕、益氣活血法對(duì)實(shí)驗(yàn)性高尿酸血癥腎損害大鼠血清尿酸水平、腎功能的影響，結(jié)果表明該方具有降低血清尿酸的作用。

有實(shí)驗(yàn)分別以痹清膠囊[20]、泄?jié)岢詼玔21]和當(dāng)歸拈痛丸[22]作用于高尿酸血癥小鼠模型并從現(xiàn)代藥理學(xué)分析了各方藥物的用機(jī)理。這些藥物多數(shù)具有增強(qiáng)腎血流量、利尿的作用，部分具有黃嘌呤氧化酶抑制作用，如金錢草所含的大量酚性物質(zhì)如黃酮類化合物具有黃嘌呤氧化酶抑制作用，而配伍活血化瘀之品，能有效改善血液循環(huán)，配合健脾益腎藥物可增強(qiáng)排尿酸作用。

綜上所述，高尿酸血癥的患病率居高不下，且與年齡增長(zhǎng)呈正相關(guān)，隨著中國(guó)老齡化的日益嚴(yán)重，高尿酸血癥的防范與治療急迫性凸顯。高尿酸血癥的治療化學(xué)藥物主要針對(duì)急性發(fā)作、控制血清尿酸及避免復(fù)發(fā)，品種相對(duì)單一，用藥限制多。中醫(yī)藥在改善臨床癥狀及控制復(fù)發(fā)等方面往往有獨(dú)特的療效，使用品類豐富的中草藥或中西藥配合使用治療痛風(fēng)，有一定的優(yōu)勢(shì)。從中藥中尋找新型抗痛風(fēng)和高尿酸血癥藥物是一個(gè)潛力發(fā)展方向，也是藥學(xué)研究的一個(gè)熱點(diǎn)。高尿酸血癥重在防范，這是我國(guó)的重大公共衛(wèi)生問題之一，提高全民的健康素養(yǎng)迫在眉睫。

參考文獻(xiàn)

[1]中國(guó)高尿酸血癥與痛風(fēng)診療指南（2019）.[J].中華內(nèi)分泌代謝雜志，2020（01）：1-13.

[2]Huan Wang，Yong Wei，Xianglei Kong，Dongmei Xu.Effects of Urate-Lowering Therapy in Hyperuricemia on Slowing the Progression of Renal Function：A Meta-Analysis[J].Journal of Renal Nutrition，2013，23（5）.

[3]古萍.廣州市體檢人群高血尿酸癥患病情況及相關(guān)疾病分析[J].中國(guó)熱帶醫(yī)學(xué)，2006，6（6）：1082-1084.

[4]鄭杰，趙嘉懿，徐浩.舟山群島居民高尿酸血癥及痛風(fēng)的影響因素分析[J].實(shí)用預(yù)防醫(yī)學(xué)，2020，27（12）：1434-1437.

[5]李祖銘，夷陵農(nóng)村地區(qū)高尿酸血癥（HUA）流行病學(xué)研究.湖北省，宜昌市夷陵區(qū)婦幼保健院，2013-12-15.

[6]張婷，邵霞，閔丹燕等.上海浦東近郊居民高尿酸血癥流行病學(xué)調(diào)查及慢性腎臟病相關(guān)性分析[J].中國(guó)中西醫(yī)結(jié)合腎病雜志，2020，21（06）：524-527.

[7]Chi‐Hua Chen，Chun‐Bing Chen，Chee Jen Chang et al.Hypersensitivity and Cardiovascular Risks Related to Allopurinol and Febuxostat Therapy in Asians：A Population‐Based Cohort Study and Meta‐Analysis[J].Clinical Pharmacology & Therapeutics，2019，106（2）.

[8]袁洪波，張伶俐，楊春松，等.不同劑量非布司他與別嘌醇治療痛風(fēng)有效性和安全性的系統(tǒng)評(píng)價(jià)與Meta分析[J].中國(guó)藥房，2019，30（23）：3281-3287.

[9]Bernhard Haring，Theo Kudlich，Stephan Rauthe et al.Benzbromarone：a double-edged sword that cuts the liver？[J].European Journal of Gastroenterology & Hepatology，2013，25（1）.

[10]Gentry William M，Dotson Michael P，Williams Brian S et al.Investigation of pegloticase-associated adverse events from a nationwide reporting system database.[J].American journal of health-system pharmacy：AJHP：official journal of the American Society of Health-System Pharmacists，2014，71（9）.

[11]向黎黎，熊輝，陸小龍，等.中藥治療痛風(fēng)用藥規(guī)律的文獻(xiàn)研究[J].中醫(yī)正骨，2015，27（12）：46-49

[12]楊淑芬，潘新.高尿酸血癥的中藥治療機(jī)制研究進(jìn)展[J].中國(guó)中醫(yī)急癥，2019，28（07）：1307-1309+1316.

[13]陳光亮，劉海鵬，韓茹，等.萆薢總皂苷合用牛膝總皂苷降血尿酸和抗炎作用的組方合理性研究[J].中國(guó)藥理學(xué)通報(bào)，2007，23（11）：1467-1471.

[14]費(fèi)洪榮，毛幼樺，朱瑋，等.粉萆薢降尿酸作用[J].醫(yī)藥導(dǎo)報(bào)2007（11）：1270-1272.

[15]王海東，葛飛，郭玉松，等.金錢草提取物對(duì)高尿酸血癥小鼠的影響[J].中國(guó)中藥雜志，2002，27（12）：939-944.

[16]曾金祥，魏娟，畢瑩，等.車前子醇提物降低急性高尿酸血癥小鼠血尿酸水平及機(jī)制研究[J].中國(guó)實(shí)驗(yàn)方劑學(xué)雜志，2013，19（09）：173-177.

[17]曾金祥，許兵兵，王娟，等.車前子中毛蕊花糖苷及異毛蕊花糖苷降低急性高尿酸血癥小鼠血尿酸水平及其機(jī)制[J].中成藥，2016，38（07）：1449-1454.

[18]高碧珍，李延平，李燦洞，等.不同藥方對(duì)高血尿酸癥大鼠模型黃嘌呤氧化酶及腎功能的影響[J].中華中醫(yī)藥雜志，2008，239（3）：97-99.

[19]熊湘明，曲竹秋，賈錫鏈，等.清熱利濕益氣活血法降血尿酸及對(duì)腎損害的保護(hù)作用[J].中國(guó)中西醫(yī)結(jié)合急救雜志，2005，12（1）：27-30.

[20]雒曉鳴.痹清膠囊治療高尿酸血癥及其機(jī)制的實(shí)驗(yàn)研究[S].黑龍江中醫(yī)藥大學(xué)碩士學(xué)位論文，2007，15-33.

[21]孫維峰，羅平，徐偉，等.泄?jié)岢詼珜?duì)高尿酸血癥小鼠血尿酸的影響[J].中國(guó)實(shí)驗(yàn)方劑學(xué)雜志，2006，12（9）：36-38.

[22]王文娟.當(dāng)歸拈痛丸抗痛風(fēng)的實(shí)驗(yàn)研究[J].陜西中醫(yī)學(xué)院碩士學(xué)位論文，2006：3-6.

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