韓小磊，張秀軍

（天津市天津醫(yī)院血管外科，天津 300211）

髖膝關(guān)節(jié)置換術(shù)是治療髖膝關(guān)節(jié)長(zhǎng)期疼痛的關(guān)鍵和有效的方法，目前，該項(xiàng)技術(shù)已廣泛應(yīng)用于臨床，但是跟多數(shù)骨關(guān)節(jié)手術(shù)的不良反應(yīng)相似，深靜脈血栓的形成是髖膝關(guān)節(jié)置換術(shù)后的主要并發(fā)癥，而靜脈血栓栓塞癥是一種靜脈回流障礙性疾病，由于靜脈內(nèi)血液異常凝結(jié)而致使血管完全或部分阻塞所引起[1]。因此，深靜脈血栓常會(huì)導(dǎo)致不良后果，堵塞較輕可出現(xiàn)患側(cè)肢體功能不全，嚴(yán)重時(shí)可因栓子脫離血管壁隨血流運(yùn)動(dòng)造成嚴(yán)重不良事件，如肺栓塞、腦梗死、心肌梗死等[2]。近年來(lái)，臨床上在骨關(guān)節(jié)手術(shù)后多會(huì)采用適當(dāng)?shù)乃幬锖妥o(hù)理方法對(duì)深靜脈血栓進(jìn)行預(yù)防。臨床通常使用抗凝藥物預(yù)防髖膝關(guān)節(jié)置換術(shù)后VTE，其中低分子肝素應(yīng)用較廣，且療效受肯定，且大部分文獻(xiàn)報(bào)道采用低分子肝素預(yù)防深靜脈血栓的形成較多[3]。近幾年，在臨床中由于利伐沙班選擇性高，可抑制內(nèi)、外源性凝血途徑并具良好的血栓抑制功效等優(yōu)點(diǎn)廣受醫(yī)學(xué)者的好評(píng)，因此，為研究利伐沙班與低分子肝素在預(yù)防髖膝關(guān)節(jié)置換術(shù)后靜脈血栓栓塞癥的成本及效果，本文選取128例接受髖膝關(guān)節(jié)置換術(shù)治療的患者為研究對(duì)象，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2019年1月—2019年12月在我院接受髖膝關(guān)節(jié)置換術(shù)治療的128例患者臨床資料，納入標(biāo)準(zhǔn)：均為首次接受全髖或全膝關(guān)節(jié)置換術(shù)，且符合手術(shù)指征，術(shù)前彩超檢查下肢血管未見血栓，無(wú)抗凝藥物服用史；排除標(biāo)準(zhǔn)：急性細(xì)菌性心內(nèi)膜炎、大出血、血小板減少癥；活動(dòng)性消化系統(tǒng)潰瘍、中風(fēng)（系統(tǒng)性栓塞所致的除外）和有出血傾向者；肝臟功能不全、未控制的動(dòng)脈性高血壓、有胃腸道潰瘍史的患者及孕婦；凝血障礙、藥物禁忌、DVT發(fā)病史、活動(dòng)性出血、合并系統(tǒng)重癥疾病等患者。按治療方案不同分2組，觀察組64例，男女比例34∶30，年齡51～74歲，平均（60.35±10.36）歲，全髖關(guān)節(jié)置換術(shù)36例，全膝關(guān)節(jié)置換術(shù)28例；對(duì)照組64例，男女比例31∶33，年齡52～75歲，平均（59.71±9.73）歲，全髖關(guān)節(jié)置換術(shù)30例，全膝關(guān)節(jié)置換術(shù)34例；兩組基礎(chǔ)資料對(duì)比無(wú)統(tǒng)計(jì)差異（P＞0.05）。

1.2 方法

兩組均于術(shù)后第1 d開始服用抗凝藥物。對(duì)照組給予皮下注射依諾肝素（生產(chǎn)企業(yè)：Sanofi Winthrop Industrie，注 冊(cè) 證 號(hào)：H20150077，0.4 ml∶4 000 AxaIU×2支/盒，103.8元/盒）預(yù)防治療：4 000 U/次，1次/d，從術(shù)后當(dāng)天開始用藥至術(shù)后第30天；觀察組口服利伐沙班（生產(chǎn)企業(yè)：Bayer Pharma AG，注冊(cè)證號(hào)H20140132，10 mg/5片，138元/盒）預(yù)防治療：10 mg/次，1次/d，從術(shù)后當(dāng)天開始用藥至術(shù)后30天。

1.3 觀察指標(biāo)及評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)[4]

①臨床療效；②出血情況；③凝血指標(biāo)：血小板（PLT）、凝血酶原時(shí)間（PT）、活化部分凝血活酶時(shí)間（APTT）；④成本-效果比（C/E），即治療成本（C）/總有效率（E），成本計(jì)算以每例患者使用的藥物總費(fèi)用為主，總成本=藥物單價(jià)×每天用藥量×用藥時(shí)間。參照療效標(biāo)準(zhǔn)評(píng)估臨床療效，顯效：下肢未見疼痛、腫脹及皮溫增加等現(xiàn)象，股淺及腘靜脈內(nèi)徑均未縮??；有效：下肢輕微疼痛、腫脹及皮溫增加等現(xiàn)象，股淺及腘靜脈內(nèi)徑縮小≤30%；無(wú)效：下肢明顯疼痛、腫脹及皮溫增加等現(xiàn)象，股淺及腘靜脈內(nèi)徑縮?。?0%；總有效率=（顯效+有效）/總數(shù)×100%。部分注射部位瘀點(diǎn)、瘀斑極少報(bào)道注射部位出現(xiàn)堅(jiān)硬炎性結(jié)節(jié)，幾天后緩解不需停止治療。

1.4 統(tǒng)計(jì)分析

采用SPSS 21.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件予以數(shù)據(jù)處理，符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以（±s）表示，組間差異比較采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以[n（%）]表示，行χ2檢驗(yàn)，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 臨床療效

兩組預(yù)防治療總有效率比較無(wú)統(tǒng)計(jì)差異（P＞0.05），見表1。術(shù)后VTE發(fā)生，觀察組6.25%與對(duì)照組7.81%比較無(wú)統(tǒng)計(jì)差異（P＞0.05）。觀察組的總有效率與對(duì)照組的總有效率（93.75% vs 92.19%）比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見表1。

表1 臨床療效比較[n（%）]

2.2 出血情況

兩組預(yù)防治療后出血相關(guān)指標(biāo)比較均無(wú)統(tǒng)計(jì)差異（P＞0.05），見表2。

表2 出血情況比較（±s）

表2 出血情況比較（±s）

組別 術(shù)后切口引流量 失血指數(shù)觀察組（n=64） 107.52±38.12 10.81±1.32對(duì)照組（n=64） 105.93±33.08 11.02±0.81 t值 0.252 0 1.084 8 P值 ＞0.05 ＞0.05

2.3 凝血指標(biāo)

兩組預(yù)防治療后凝血指標(biāo)比較均無(wú)統(tǒng)計(jì)差異（P＞0.05），見表3。

表3 凝血指標(biāo)比較（±s）

表3 凝血指標(biāo)比較（±s）

組別 PLT（×109/L） PT（s） APTT（s）觀察組（n=64） 216.71±13.21 13.52±1.94 37.91±5.32對(duì)照組（n=64） 213.62±14.33 13.33±1.21 36.74±6.62 t 1.268 4 0.664 8 1.102 1 P＞0.05 ＞0.05 ＞0.05

2.4 成本

經(jīng)統(tǒng)計(jì)，觀察組藥物總成本為828.00元，對(duì)照組則為1 557.00元；觀察組C/E比值8.98較對(duì)照組16.61低（P＜0.05，t=5.656 9）。

3 討論

全髖或全膝關(guān)節(jié)置換術(shù)、髖部周圍骨折手術(shù)均屬于骨科大手術(shù)，由于受到手術(shù)創(chuàng)傷、骨水泥及止血帶的應(yīng)用、長(zhǎng)期制動(dòng)等因素干擾，這類骨科手術(shù)患者術(shù)后發(fā)生VTE的風(fēng)險(xiǎn)極高，是造成圍術(shù)期死亡及院內(nèi)非預(yù)期死亡的主要原因。臨床研究發(fā)現(xiàn)[5]，有50%經(jīng)髖膝關(guān)節(jié)置換術(shù)治療的患者術(shù)后并發(fā)深靜脈血栓。該并發(fā)癥發(fā)生的主要原因是由于術(shù)后深靜脈內(nèi)形成血栓而致使其功能受到影響，一旦血栓塊發(fā)生脫落，隨血液流至右心房、右心室，誘發(fā)肺栓塞疾病，將直接威脅患者的生命安全。目前，臨床對(duì)于VTE的發(fā)生所公認(rèn)的機(jī)制包括靜脈血流淤滯、靜脈內(nèi)膜損害及血液高凝狀態(tài)三種，致使這三種機(jī)制變化的原因均是誘發(fā)VTE的危險(xiǎn)因素，例如：骨折、失血、麻醉、手術(shù)體位及軟組織損害等均可促使靜脈血流淤滯，感染、化學(xué)損傷、骨水泥熱損害、關(guān)節(jié)屈伸過(guò)度、軟組織擠壓或牽拉等操作均可損害靜脈內(nèi)膜，進(jìn)而刺激組織因子大量釋放，活化外源性凝血途徑，增加凝血酶產(chǎn)量，激活血小板，形成凝血塊；而水腫、制動(dòng)、止血帶、術(shù)中器械止血、小腿肌肉泵降低等均可增加血液高凝程度，誘發(fā)術(shù)后VTE[6]。

目前，VTE的預(yù)后包括藥物、機(jī)械兩種方法，通常以藥物預(yù)防為主，主要有肝素類藥物、維生素K拮抗劑等，其中肝素類中的低分子肝素，在臨床應(yīng)用極為廣泛[7]。然而，患者在接受低分子肝素鈣治療的過(guò)程當(dāng)中，出血的不良反應(yīng)逐漸顯現(xiàn)，臨床中主要表現(xiàn)為血性引流液變多、血紅蛋白下降及血腫的形成，加重了患者的心理負(fù)擔(dān)。近年來(lái)，新型口服抗凝藥在臨床逐漸推廣，應(yīng)用最多的應(yīng)屬利伐沙班，且療效較好，但由于該藥物價(jià)格昂貴，故許多患者難以接受。本研究對(duì)接受髖膝關(guān)節(jié)置換術(shù)治療的128例患者分別采用依諾肝素、利伐沙班預(yù)防治療，結(jié)果顯示，兩組術(shù)后VTE發(fā)生率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），且兩組術(shù)后切口引流量、失血指數(shù)比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；兩組術(shù)后凝血指標(biāo)比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。這與廖秀媚等[8]研究結(jié)果相似，提示髖膝關(guān)節(jié)置換術(shù)后應(yīng)用利伐沙班與低分子肝素預(yù)防VTE的效果相當(dāng)，且均較安全。原因分析：依諾肝素是一種常見的低分子肝素，由普通肝素酶解或化學(xué)降解所制成，分子相對(duì)質(zhì)量4 000～5 000 Da的肝素片段，可長(zhǎng)時(shí)間作用于人體，難以結(jié)合血小板Ⅳ因子，可降低因子Xa活性，釋放大量凝血酶Ⅲ，抑制凝血酶原轉(zhuǎn)變?yōu)槟福M(jìn)而避免阻塞血管，阻止血小板聚合，有效防止血栓形成；同時(shí)，低分子肝素能夠使血液流變性質(zhì)改變，減小血液黏稠性，確保血液穩(wěn)定流動(dòng)[9]。而利伐沙班是一種口服型直接抑制Xa因子的藥物，選擇性高，通過(guò)阻斷因子Xa，對(duì)凝血瀑布的內(nèi)、外源性途徑均產(chǎn)生抑制作用，進(jìn)而降低凝血酶產(chǎn)量，阻止血栓生成；另外，利伐沙班對(duì)于靜脈血栓的抑制作用要比對(duì)動(dòng)脈作用強(qiáng)，且其抗血栓與致出血的作用表現(xiàn)出分離特點(diǎn)，故而不易影響凝血功能[10]。此外，利伐沙班的用藥安全性高，口服2～4 h即可到達(dá)最高濃度，約80%的生物利用度，半衰期7～11 h，中等程度的藥代動(dòng)力學(xué)變異性；通過(guò)CYP3A4/2J2進(jìn)行代謝，其中1/3藥量代謝后經(jīng)腎臟排出，1/3直接以活性藥物原形經(jīng)腎臟排出，剩余1/3代謝后經(jīng)糞便排除[11]。二者藥物作用機(jī)制類似，故效果相當(dāng)。且利伐沙班經(jīng)口服給藥后可迅速被吸收，生物利用度高達(dá)80%以上，且用餐對(duì)藥物的吸收無(wú)影響。藥代動(dòng)力學(xué)是線性呈現(xiàn)，體內(nèi)藥物濃度得以有效調(diào)控，作用效果更佳[12]。同時(shí)，本研究顯示：采用利伐沙班預(yù)防治療的觀察組C/E比值8.98高于采用依諾肝素預(yù)防治療的對(duì)照組C/E比值16.61。因此，在利伐沙班與低分子肝素（依諾肝素）療效相當(dāng)?shù)那闆r下，低分子肝素的成本更高，利伐沙班更為經(jīng)濟(jì)，臨床建議采用利伐沙班進(jìn)行預(yù)防治療。同時(shí)，為避免因漏診造成患者貽誤治療時(shí)機(jī)，除在術(shù)后應(yīng)用利伐沙班、低分子肝素鈣等藥物預(yù)防術(shù)后VTE發(fā)生外，可在術(shù)前、術(shù)中及術(shù)后各個(gè)時(shí)間段采用全面措施預(yù)防VTE的發(fā)生，如術(shù)前關(guān)于預(yù)防VTE的知識(shí)宣教、停用促凝血藥物，術(shù)中盡量避免損傷靜脈內(nèi)膜、動(dòng)作輕柔熟練，并適當(dāng)給予補(bǔ)液以維持體液平衡。術(shù)后應(yīng)及時(shí)抬高患肢，鼓勵(lì)患者盡早進(jìn)行功能訓(xùn)練等[13]。

綜上所述，利伐沙班、低分子肝素二者預(yù)防髖膝關(guān)節(jié)置換術(shù)后VTE的療效相當(dāng)，但利伐沙班成本及效果更優(yōu)，故臨床推薦利伐沙班。由于該研究納入的樣本數(shù)量較少，課題研究還只處于較為淺顯的層次，在下一步的研究中將增加樣本數(shù)量，細(xì)化分組，與高層次科研機(jī)構(gòu)合作，提高研究的整體科研水平。