許亦鋒 徐震

川崎病（Kawasaki disease，KD）是一種兒童急性系統(tǒng)性血管炎，病因尚不明確，主要累及中小動脈，尤其是冠狀動脈。世界各地均有報道，以亞洲人發(fā)病率最高，未治療的病例冠狀動脈瘤發(fā)病率約為25%，已經(jīng)取代風濕性心臟病成為發(fā)達國家兒童最主要的獲得性心臟病[1]。小嬰兒（≤6個月齡）KD臨床表現(xiàn)不典型，不完全川崎?。╥ncomplete Kawasaki disease，IKD）發(fā)病率高，診斷難度相對較大，產(chǎn)生冠狀動脈損害風險比例及嚴重程度相對較高[2]。所以，臨床醫(yī)生準確、及時地診斷小嬰兒KD顯得尤為重要。本研究納入湖州市中心醫(yī)院近5年收治的川崎病患兒的臨床資料，分析總結(jié)小嬰兒KD的臨床特點，以提高對該病的診療水平。

1 對象和方法

1.1 對象 選擇本院兒科2015年7月至2020年6月診斷為“黏膜皮膚淋巴結(jié)綜合征”并住院治療的患兒104例。其中男58例，女46例，發(fā)病年齡1個月～7歲，中位年齡18個月，根據(jù)KD患兒年齡分為兩組[3-4]，≤6個月齡組和＞6個月齡組。本研究采用2017版美國心臟病協(xié)會（American Heart Association,AHA）KD指南的診斷標準[1]，同時排除臨床資料不完善、KD恢復期的患兒。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學倫理委員會審批通過，所有檢查均經(jīng)過患兒家屬知情同意。

1.2 方法

1.2.1 資料收集 收集患兒的發(fā)病時間、診斷和靜脈泵注丙種球蛋白（intravenous immunoglobulin，IVIG）時間、發(fā)熱持續(xù)時間、癥狀及體征[雙側(cè)結(jié)膜非滲出充血、口唇皸裂及楊梅舌、頸部淋巴結(jié)腫大、皮疹、手足硬腫潮紅及恢復期脫皮、肛周脫皮、卡介苗瘢痕（卡疤）紅腫]、實驗室檢查結(jié)果[PLT、WBC、降鈣素原（procalcitonin，PCT）、ESR、CRP、中性粒細胞計數(shù) （neutrophil count，Neut）、Hb、血清白蛋白（serum albumin，ALB）、ALT、鈉尿肽（type B natriuretic peptide，BNP）]、超聲心動圖結(jié)果及治療轉(zhuǎn)歸情況、對IVIG有無反應、冠狀動脈異常情況等資料。

1.2.2 診斷標準 （1）KD診斷標準：患兒發(fā)熱5 d以上合并≥4項主要臨床表現(xiàn)（四肢末端變化、皮疹、結(jié)膜炎、口唇變化、頸部淋巴結(jié)炎）即可確診；對于＞4項主要臨床表現(xiàn)，尤其出現(xiàn)手足潮紅硬腫時，熱程4 d也可以診斷。（2）IKD診斷標準：主要臨床表現(xiàn)有2或3項，根據(jù)超聲心動圖示冠狀動脈擴張或冠狀動脈瘤，在除外其他疾病基礎(chǔ)上可診斷為IKD。超聲心動圖檢查結(jié)果是診斷IKD的重要指標，主要依據(jù)包括：左前降支（left anterior descending，LAD）或右冠狀動脈（right coronary artery，RCA）Z值（經(jīng)體表面積校正的冠狀動脈內(nèi)徑的標準值）≥2.5；冠狀動脈瘤；具有診斷意義的特征：左心室功能減低，二尖瓣反流，心包積液，LAD或RCA Z值2.0～2.5。

1.2.3 冠狀動脈異常分類 根據(jù)人體表面積計算Z值。對KD冠狀動脈異常進行分類：（1）無病變：始終Z值＜2；（2）僅擴張：2＜Z 值＜2.5；或最初 Z 值＜2，隨訪期間Z值下降幅度≥1；（3）小型冠狀動脈瘤：2.5≤Z值＜5；（4）中型冠狀動脈瘤：5≤Z值＜10，或內(nèi)徑絕對值＜8 mm；（5）巨大冠狀動脈瘤Z值≥10，或內(nèi)徑絕對值≥8 mm。

1.3 統(tǒng)計學處理 采用GraphpadPrism 8統(tǒng)計軟件，正態(tài)分布的計量資料以表示，組間比較采用兩獨立樣本 t檢驗，非正態(tài)分布的計量資料以 M（P25，P75）表示，組間比較采用Mann-Whitney U檢驗；計數(shù)資料組間比較采用χ2檢驗或Fisher’s精確概率法。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 流行病學情況 104例KD患兒中男女比例1.26∶1；≤6個月齡組18例，男8例，女10例，男女比例0.8∶1，＞6個月齡組86例，男50例，女36例，男女比例1.4∶1；兩組男女比例比較差異無統(tǒng)計學意義（χ2=1.132，P＞0.05）。0～3歲發(fā)病70例，占總?cè)藬?shù)的67.3%；一年四季均有發(fā)病，其中以春夏（2～7月）為主，占全年64.0%，5月份發(fā)病22例，發(fā)病率最高，占全年21.0%。

2.2 兩組患兒KD臨床表現(xiàn)及并發(fā)癥情況比較 見表1。

由表1可見，所有KD患兒均有發(fā)熱（100.0%）、雙側(cè)眼球結(jié)膜非滲出充血78例（75.0%）、頸部淋巴結(jié)腫大48例（46.1%）、多形性皮疹 78例（75.0%）、手足硬腫潮紅及恢復期脫皮72例（69.2%）、口唇皸裂及楊梅舌70例（67.3%）、卡疤紅腫8例（7.7%）、肛周脫皮10例（9.6%）?！?個月齡組結(jié)膜充血、淋巴結(jié)腫大、發(fā)熱時間均少于＞6個月齡組，卡疤紅腫、IKD發(fā)生率及冠狀動脈損害均多于＞6個月齡組（均P＜0.05），兩組患兒確診時間、皮疹、四肢末端改變、口唇改變、肛周脫皮、對IVIG無反應率差異均無統(tǒng)計學意義（均P＞0.05）。所有KD患兒神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥（驚厥、無菌性腦膜炎）10例（9.6%），呼吸系統(tǒng)并發(fā)癥（肺部影像改變）24例（23.1%），消化系統(tǒng)并發(fā)癥（肝功能異常、嘔吐、腹瀉、腹痛）25例（24.0%），貧血21例（20.2%），泌尿系統(tǒng)并發(fā)癥（蛋白尿或膿尿、附睪炎）24例（23.1%）?！?個月齡組神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥、呼吸系統(tǒng)并發(fā)癥及貧血發(fā)生率均高于＞6個月齡組，差異均有統(tǒng)計學意義（均P＜0.05）。

2.3 兩組患兒實驗室檢查結(jié)果比較 見表2。

表2 兩組患兒實驗室檢查結(jié)果比較

由表2可見，≤6個月齡組CRP、ESR、ALB水平均較＞6個月齡組低，差異均有統(tǒng)計學意義（均P＜0.05）。

2.4 兩組患兒心臟超聲結(jié)果比較 所有KD患兒總冠狀動脈損害率為22.1%，＞6個月齡組中有2例小型冠狀動脈瘤，無中大型冠狀動脈瘤發(fā)生；≤6個月齡組中有5例伴發(fā)心包積液。

2.5 治療及隨訪 98例（94.2%）患兒在確診后單次使用IVIG2g·kg-1·d-1，并分次口服阿司匹林30～50 mg·kg-1·d-1治療；2 例患兒使用 IVIG 1 g·kg-1·d-1，連用 2 d，同樣劑量口服阿司匹林治療，體溫正常3 d后逐漸減量，2周后減量至 3～5 mg·kg-1·d-1維持治療，根據(jù)冠狀動脈是否擴張及擴張程度決定療程。對IVIG無反應患兒共12例（11.5%），患兒再次使用IVIG后體溫正常6例，使用糖皮質(zhì)激素后體溫正常4例，2例家屬要求轉(zhuǎn)院治療后隨訪體溫轉(zhuǎn)正常。有3例患兒體溫自行下降后家屬拒絕IVIG治療，其中≤6個月齡組1例，＞6個月齡組2例，1例體溫持續(xù)1周正常查心臟超聲檢查顯示冠狀動脈無損害，炎癥指標正常后醫(yī)生予阿司匹林口服，未予IVIG治療。本研究納入的患兒未見復發(fā)病例，無一例死亡。

3 討論

本研究顯示近5年來湖州地區(qū)KD發(fā)病率以春夏季較高，共占全年發(fā)病人數(shù)的64%，其中5月份發(fā)病率最高，占全年21%。國外文獻報道，日本KD發(fā)病率呈逐年上升態(tài)勢，冬春季發(fā)病率高[5]，美國KD發(fā)病高峰為1～3月份[6]，韓國流行病學報道其冬夏兩季發(fā)病率最高[7]，國內(nèi)KD流行病學分析均顯示我國KD以春夏發(fā)病率為最高[8-10]。目前研究發(fā)現(xiàn)，不同國家和地區(qū)發(fā)病季節(jié)高峰不一致，其原因尚無明確定論，相關(guān)文獻顯示可能與人種、環(huán)境、遺傳基因、自身免疫、免疫接種、兒童感染性流行病有關(guān)[11-13]。

本研究發(fā)現(xiàn)≤6個月齡組較＞6個月齡組發(fā)熱時間短，而林瑤等[3]在2008年的報道中北京地區(qū)≤6個月齡患兒發(fā)熱時間較＞6個月齡患兒長，其他文獻則報道嬰兒與大齡兒童總發(fā)熱時間并無統(tǒng)計學差異[14-15]。筆者認為其原因可能與研究樣本量大小以及是否及時診斷治療等因素有關(guān)。本研究還發(fā)現(xiàn)，≤6個月齡組KD典型表現(xiàn)的發(fā)生率低于＞6個月齡組，IKD發(fā)生率較高；≤6個月齡組淋巴結(jié)腫大、結(jié)膜充血發(fā)生率低于＞6個月齡組，而卡疤紅腫發(fā)生率較高。Xie等[9]通過對上海地區(qū)2013-2017年KD調(diào)查，發(fā)現(xiàn)＜1歲患兒中有59.2%出現(xiàn)卡介苗接種處再現(xiàn)紅斑，并建議該臨床表現(xiàn)可作為KD多形性皮疹的輔助證據(jù)。日本、新加坡等國家的臨床研究也建議，對于小嬰兒來說，在其他癥狀發(fā)生率相對低的情況下，卡疤復紅可作為診斷KD的判斷依據(jù)之一[16-17]。2017版AHA指南對潛在IKD的評估給出了專家建議，臨床醫(yī)生需關(guān)注 ESR、CRP 及 WBC、ALT、ALB、Hb、PLT結(jié)果給出相應處理[1]。另外有研究報道BNP亦可作為診斷IKD的依據(jù)之一[18]，本研究發(fā)現(xiàn)≤6個月齡組急性期CRP、ESR、ALB水平均較＞6個月齡組低，這可能與母體傳遞的抗體中和了超抗原，頻繁的主動免疫產(chǎn)生了抗體的交叉反應，免疫反應尚不充分等因素有關(guān)[3]。KD可合并無菌性尿道炎，本研究發(fā)病率23.1%，其中1例合并附睪炎，目前臨床報道較為罕見，其原因可能為尿道的無菌性炎癥，通過輸精管發(fā)展累及附睪和睪丸所致。從并發(fā)癥來看，≤6個月齡組呼吸系統(tǒng)、神經(jīng)系統(tǒng)、貧血并發(fā)癥均高于＞6個月齡組，使得≤6個月齡組的誤診率大大增加，容易診斷為化膿性腦膜炎、肺炎等，以致治療延誤。

在KD治療方面，單次大劑量的IVIG及口服阿司匹林已經(jīng)成為各大指南的標準[1，19-21]，而糖皮質(zhì)激素及腫瘤壞死因子抑制劑等治療手段尚存在爭議。由于IVIG為血制品，存在潛在感染等風險，本研究中，體溫自行下降的KD患兒，部分家屬有所顧慮以致拒絕IVIG治療。值得向家屬科普的是KD本身就是自限性疾病，雖然發(fā)熱可能自行緩解，但是使用IVIG可使冠狀動脈病變的發(fā)生率降低[1]。目前認為患兒在14 d內(nèi)體溫雖下降，但其他癥狀仍存在，血炎癥指標如ESR、CRP、WBC等仍偏高，需使用大劑量IVIG及阿司匹林治療，如果患兒病程超過14 d且炎癥反應已消退，實驗室指標下降，只需給予小劑量阿司匹林抗血小板聚集、預防血栓形成。另外，KD確診時及以后應定期進行超聲心動圖檢查了解冠狀動脈情況以決定阿司匹林的療程[22]，在診療過程中需要關(guān)注年齡、Neut、膽紅素水平、血鈉水平以評估患兒是否進展為重癥KD[23]。

總之，小嬰兒KD癥狀不典型，IKD發(fā)病率高，冠狀動脈損害和其他并發(fā)癥發(fā)生率高，早期診斷較為困難，一旦積極抗感染治療的情況下發(fā)熱不退，需要高度警惕KD的可能。及時多次進行心臟超聲檢查，評估癥狀體征及實驗室檢查，加強醫(yī)患溝通，及時使用IVIG，對KD的預后極為重要。