郭建洲，張 旌，馬琰琰，宋金田

(中國醫(yī)學科學院阜外醫(yī)院深圳醫(yī)院外一科，廣東 深圳 518059)

目前誘發(fā)肺動脈高壓的主要原因之一是先天性心臟病，長時間左向右分流會增加肺部血流，肺血管收縮功能出現(xiàn)異常，肺小動脈痙攣，增加肺循環(huán)阻力，進而出現(xiàn)動力型肺動脈高壓[1]。若仍有病情發(fā)展，肺血管發(fā)生病理性變化，則會出現(xiàn)器質(zhì)性損害，且具有不可逆性，甚至發(fā)生阻力型肺動脈高壓，錯失手術(shù)治療時機，甚至出現(xiàn)右心衰竭癥狀，威脅患者生命[2]。隨著醫(yī)學界對肺動脈高壓的深入研討，逐步將靶向藥物應(yīng)用于先天性心臟病繼發(fā)肺動脈高壓術(shù)后治療中，大大改善了大部分先天性心臟病繼發(fā)肺動脈高壓患者疾病預后。但術(shù)后患者是單一使用一種靶向藥物或是聯(lián)合靶向藥物，此問題一直困擾著各醫(yī)學者和醫(yī)務(wù)人員，而現(xiàn)有關(guān)此方面的報告也較少。故本研究納入60例先天性心臟病繼發(fā)肺動脈高壓患者分組論述此點，現(xiàn)報告如下。

1 資料與方法

1.1一般資料:按術(shù)后靶向藥物治療方案分組60例先天性心臟病繼發(fā)肺動脈高壓患者。入選標準：①均為住院接受診治的成年患者(年齡≥18歲)；②術(shù)前均接受相應(yīng)藥物治療，肺動脈壓力降低，滿足手術(shù)指征，即肺阻力(PVR)≤8.0wood；③患者均自愿簽字接受治療；④術(shù)前導管指標為：Pp/Ps≤0.8，肺動脈收縮壓>70 mm Hg(1 mm Hg=0.133 3 kPa)，PVR≤8.0 wood，Qp/Qs ≥1.5。排除標準：①合并阻塞性肺疾病者；②合并慢性或急性器質(zhì)性疾病者；③肺總量<標準值60%；④合并精神障礙、藥物成癮者；⑤血肌酐(Cr)>707 μmol/L，轉(zhuǎn)氨酶比標準值高出3倍者；⑥合并出血性疾病者，如顱內(nèi)出血、外傷、活動性消化性潰瘍等；⑦合并其他心臟病者，如心肌梗死、不穩(wěn)定性心絞痛、冠脈心臟病、心律失常等；⑧合并肺水腫、呼吸困難者；⑨因其他原因?qū)е碌姆蝿用}高壓者。對照組30例中，WHO心功能分級：14例Ⅲ級，16例Ⅱ級，年齡18～65歲，平均(35.2±1.1)歲，男17例，女13例；研究組30例中，WHO心功能分級：13例Ⅲ級，17例Ⅱ級，年齡18～66歲，平均(35.8±1.2)歲，男18例，女12例。兩組基本資料比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，有可比性。

1.2方法:手術(shù)前兩組均采用他達拉非(批準文號：H20170285，生產(chǎn)廠家：Lilly del Caribe,Inc.)10 mg/次，1次/d；波生坦[批準文號：H20110292，生產(chǎn)廠家：actelion pharmaceuticals ltd.(瑞士)]起始劑量為125 mg/次，2次/d；瑞莫杜林(注冊證號：H20140305 生產(chǎn)廠家：UNITED THERAPEUTICS CORPORATION)，劑量20 mg，輸注前以0.9%氯化鈉注射液稀釋。

患者術(shù)后均接受一氧化氮吸入、抗凝、利尿、吸氧等治療。對照組在此基礎(chǔ)上給予波生坦口服，125 mg/次，2次/d。研究組則接受波生坦(與對照組一致)聯(lián)合他達拉非治療，口服，他達拉非10 mg/次，1次/d。兩組患者持續(xù)治療時間均為2個月。

1.3指標判定:依據(jù)WHO心功能分級標準評估患者心功能狀況：Ⅰ級：日?；顒又写嬖谛墓δ懿蝗臓顩r，不影響體力活動；Ⅱ級：輕度影響日歷活動，活動時出現(xiàn)心絞痛、呼吸困難、心悸、乏力等癥狀；Ⅲ級：明顯限制體力活動，輕度活動后出現(xiàn)心絞痛、呼吸困難、心悸、乏力等癥狀，患者休息后可緩解；Ⅳ級：重度影響體力活動，無法從事任何體力活動，休息后癥狀無法緩解。

記錄患者6 min內(nèi)步行距離，抽取患者靜脈血液3 ml，用電化學發(fā)光免疫法測定患者氨基末端B型鈉尿肽原(NT-proBNP)；記錄患者心臟指數(shù)(CI)，混合靜脈血氧飽和度(SvO2)。

檢測患者的右心房壓(RAP)及肺阻力指標水平。

2 結(jié)果

2.2兩組心功能分級比較:研究組心功能分級Ⅰ級率56.67%、Ⅱ級率36.67%，高于對照組的16.67%、13.33%，研究組Ⅲ級率6.67%，低于對照組的66.67%，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)；研究組Ⅳ級率為0，與對照組的3.33%比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。見表1。

表1 兩組分級比較心功能[例(%)]

2.3兩組6 min步行距離、NT-proBNP、CI、SvO2：治療前組間6min步行距離、NT-proBNP、CI、SvO2指標差異比較(P>0.05)，治療后，研究組6 min步行距離、CI、SvO2高于對照組，NT-proBNP低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，見表2。

表2 兩組心功能指標比較

2.4兩組治療前后RAP及肺阻力水平比較：治療前兩組RAP、肺阻力指標水平對比差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)；治療后研究組RAP、肺阻力指標水平高于對照組患者，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，見表3。

表3 兩組治療前后RAP及肺阻力指標比較

3 討論

先天性心臟病患者若肺動脈壓力增高，高出主動脈指標，且肺動脈收縮壓/體動脈收縮壓>0.8，并合并進行性低氧血癥、低血壓，則為肺動脈高壓[4]。此癥狀為先天性心臟病手術(shù)患者較為常見且嚴重的一種并發(fā)癥，不僅影響術(shù)后恢復，且可能會讓患者喪失生命。因此，術(shù)后患者多接受相應(yīng)治療，常規(guī)治療包含吸氧、抗凝、利尿等措施，但隨著近年靶向藥物的崛起，日益較多的先天性心臟病術(shù)后肺動脈高壓患者愿意接受靶向藥物治療，其效果得到了醫(yī)護人員和患者的認可。但針對采用單一靶向藥物治療亦或是聯(lián)合兩種靶向藥物治療的問題，目前暫無統(tǒng)一定論。

已有學者指出，聯(lián)合兩種靶向藥物治療的效果比單一給藥更明顯。本研究因此討論的60例先天性心臟病繼發(fā)肺動脈高壓患者經(jīng)分組治療后，研究組心功能、6min步行距離、NT-proBNP、CI、SvO2指標、肺阻力等均優(yōu)于對照組，同時證實了聯(lián)合兩種藥物治療的優(yōu)勢。筆者分析原因，認為與研究中使用的波生坦、他達拉非藥物藥理機制有關(guān)。波生坦為臨床治療肺動脈高壓的常用靶向藥物之一，屬于非選擇性內(nèi)皮素受體拮抗劑，給藥后，藥物可競爭性拮抗血管壁ET-1受體，強效抑制內(nèi)皮細胞膜、平滑肌細胞上的ET-1[5]。此外，有研究指出[6]，此藥物耐受性較好，與機體中血漿蛋白之間的結(jié)合率可達98%，且因此藥物具有親脂性，可快速達最大血漿濃度，見效速度快。但近年陸續(xù)有研究指出[7]，單一給藥的效果不及聯(lián)合給藥。郭建洲、馬琰琰學者[8]曾指出，波生坦聯(lián)合他達拉非治療的效果比單一采用波生坦治療效果更明顯。本研究結(jié)果也證實了先心病肺高壓術(shù)后患者也是如此。他達拉非與伐地那非、西地那非等藥物比較，具有可逆、安全、長效等優(yōu)勢，可擴張肺血管，改善肺循環(huán)[9]。此外，他達拉非可讓內(nèi)皮細胞源性一氧化氮水平增高，保護心血管，增高cGMP水平，調(diào)節(jié)心肌收縮力和血管張力，激活心肌細胞蛋白激酶A，增高細胞中鈣離子濃度，對心肌恢復產(chǎn)生促進作用[10]。

綜上所述，用波生坦聯(lián)合他達拉非治療先天性心臟病肺動脈高壓術(shù)后患者，患者肺動脈壓、心功能等均可得到更好的改善，進而提升療效。