劉寶英，姜關祎清，梁干雄

(中山市人民醫(yī)院內分泌科，廣東 中山 528400)

Graves病是臨床上常見的內分泌疾病，一般選擇抗甲狀腺藥物(antithyriod drugs，ATD)治療。甲巰咪唑是治療甲狀腺功能亢進癥(甲亢)的一線用藥，通過阻斷甲狀腺素的合成而起作用。粒細胞缺乏癥是甲巰咪唑不常見但最嚴重的不良反應，若不及時處理會發(fā)生嚴重感染甚至敗血癥，嚴重威脅患者生命。本研究選擇46例Graves病合并粒細胞缺乏患者為研究對象,分析甲亢并粒細胞缺乏癥患者的臨床特點。

1 資料與方法

1.1一般資料：選取中山市人民醫(yī)院內分泌科2012年～2019年收治的Graves病合并粒細胞缺乏患者46例為研究對象。其中男6例，年齡31～50歲，平均36歲，女40例，年齡19～69歲，平均40歲。診斷標準：①Graves?。捍_診甲亢后，結合有眼征、彌漫性甲狀腺腫、TSH受體刺激性抗體(TSAb)陽性等。②中性粒細胞缺乏：中性粒細胞計數(shù)<0.5×109/L為粒細胞缺乏。③排除既往免疫性疾病、血液病史、應用骨髓抑制藥物(除ATD)等其他因素所致的粒細胞減少。本研究經(jīng)過本院醫(yī)學倫理委員會同意。

1.2研究方法：統(tǒng)計46例Graves病患者合并粒細胞缺乏的發(fā)生率，并分析其與性別、年齡、甲狀腺功能及相關抗體間的相關性。

1.3統(tǒng)計學方法：采用SPSS 17.0統(tǒng)計學軟件對所有連續(xù)變量進行正態(tài)分布檢驗，非正態(tài)分布數(shù)據(jù)采用中位數(shù)(下四分位數(shù)，上四分位數(shù))表示；分類資料的比較采用χ2檢驗，定量變量間的相關性分析采用Spearman 秩相關分析；P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.146例粒細胞缺乏患者臨床資料：Graves 患者中，其中Graves 疾病本身導致者4例(6.5%)，ATD導致者42例(91.3%),其中發(fā)生粒缺的服藥時間<30 d有7例(16.7%)，30～90 d有24例(57.1%)，>90 d有11例(26.2%)。在此42例患者中，應用甲巰咪唑治療者36例(85.7%)，其中男3例(8.3%)，女33例(91.7%)，年齡19～70歲，平均(44.4±12.44)歲；丙硫氧嘧啶治療者6例(14.3%)，其中男1例(16.7%)，女5例(83.3%)，28～65歲，平均(40.2±12.23)歲。

2.2粒細胞計數(shù)與性別、年齡、甲狀腺功能及抗體間的相關性：未應用ATD，即 Graves 病本身導致的粒細胞減少或缺乏,通過Spearman 秩相關分析，發(fā)現(xiàn)粒細胞計數(shù)與年齡、TT3、FT3、TT4、FT4、TSH、TPOAb無相關性(P>0.05)，與TgAb、WBC呈正相關(P<0.05)。見表1。

表1 未應用 ATD 的 Graves 病患者粒細胞計數(shù)與各因素的相關性分析

2.3粒細胞計數(shù)與各因素的相關性：應用ATD治療后，通過Spearman 秩相關分析顯示，粒細胞計數(shù)與年齡、TT3、TT4、FT3、FT4、TgAb、TPOAb均無相關性(P>0.05),見表2。χ2檢驗顯示，甲巰咪唑致粒缺的發(fā)生率高于丙硫氧嘧啶，且差異有統(tǒng)計學意義(Z=-2.698，P=0.005)。

表2 應用ATD的Graves病患者粒細胞計數(shù)與各因素的相關性分析

2.4粒細胞缺乏與服用甲巰咪唑劑量的關系：粒細胞缺乏的發(fā)生與甲巰咪唑的劑量成正相關。高劑量(≥20 mg/d)甲巰咪唑的粒細胞缺乏人數(shù)明顯高于低劑量(≤15 mg/d)。見表3、圖1。

表3 粒細胞缺乏時ATD日劑量(n=36)

圖1 粒細胞缺乏與甲巰咪唑日劑量的關系

3 討論

ATD是目前國內外治療甲狀腺功能亢進的首選治療方式，其主要機制為通過抑制甲狀腺細胞內的碘化物氧化成活性碘,使酪氨酸不能被碘化；同時阻斷一碘酪氨酸和二碘酪氨酸的縮合過程，而不能生成甲狀腺激素。臨床上常用的藥物有甲巰咪唑及丙硫氧嘧啶，二者均可發(fā)生肝功能異常、皮疹及粒細胞減少等不良反應，其中粒細胞缺乏是甲亢治療過程中最嚴重的不良反應。當中性粒細胞計數(shù)低于0.5×109/L時即診斷為粒細胞缺乏癥，可能發(fā)生感染導致敗血癥和敗血癥性休克，死亡率高達21.5%[1]。

50%～90%的Graves 病患者存在針對甲狀腺的自身抗體，包括甲狀腺過氧化物酶抗體(TPOAb)及甲狀腺球蛋白抗體(TgAb)，通過本研究發(fā)現(xiàn)Graves病本身導致的粒細胞減少或缺乏與TgAb成正相關。此外，還發(fā)現(xiàn)在Graves病患者中女性合并粒細胞減少或缺乏的發(fā)生率遠高于男性。

研究表明，甲巰咪唑的實際效能強于丙硫氧嘧啶[2]。在國內的甲亢治療中，除妊娠早期、甲亢危象、對甲巰咪唑效果不佳外，基本首選甲巰咪唑，甲巰咪唑可以用于選擇ATD治療的絕大部分甲亢患者。本研究結果顯示，應用甲巰咪唑導致粒細胞缺乏的發(fā)生率要高于丙硫氧嘧啶，這與既往的研究一致[3]。且應用ATD治療的患者粒細胞計數(shù)與年齡、TT3、TT4、FT3、FT4、TgAb、TPOAb均無明顯相關性，這可能因為樣本量有限，其意義還需進一步研究。

ATD導致的粒細胞缺乏多發(fā)生在治療初期階段，一般多發(fā)生在治療的1～3個月[4]，這與本研究結果一致，在用藥30～90 d發(fā)生粒細胞缺乏占57.1%。但3個月后仍可能發(fā)生粒細胞缺乏，有研究表明ATD導致粒細胞缺乏在ATD起始治療3年及以上的患者中仍然可以出現(xiàn)，在甲亢復發(fā)的前1～2個月也可出現(xiàn)粒細胞缺乏[5]。因此在患者服藥的前3個月以及復發(fā)再次用藥的患者，要告知患者每1～2周復查血常規(guī)，關注粒細胞的變化，尤其當患者發(fā)生發(fā)熱、咽痛等不適時要立即就診，大多因服用ATD所致的粒細胞缺乏合并感染時及時發(fā)現(xiàn)后經(jīng)過積極治療患者能夠在2～13 d恢復[6-7]。

關于ATD導致粒細胞減少或缺乏的原因尚未明確，可能為①免疫因素：免疫介導在ATD引起粒細胞缺乏中起關鍵作用，ATD可以和患者的白細胞自身蛋白或附著的蛋白結合，刺激機體產(chǎn)生抗體，破壞骨髓造血細胞,使成熟受阻，也可以直接破壞成熟的粒細胞，還有研究顯示抗中性粒細胞胞漿抗體(ANCA)可能也與粒細胞缺乏有關[8]。②對骨髓的細胞毒作用：抑制骨髓細胞脫氧核糖核酸合成，導致粒細胞的有絲分裂減少，引起粒細胞減少或缺乏。③個體基因的差異：藥物導致的粒細胞減少或缺乏與HLA-DRBI*08032有關[9]，人類白細胞抗原區(qū)域的單核苷酸多態(tài)性(SNPs)也與ATD誘導的粒細胞缺乏癥的風險增加相關[10]。

本研究發(fā)現(xiàn)，甲巰咪唑的劑量與粒細胞缺乏相關，高劑量的ATD會增加粒細胞缺乏的發(fā)病率，這與既往研究結果是一致的[11]。當應用較高劑量的ATD時藥物或是藥物的代謝產(chǎn)物可能引發(fā)針對粒細胞的自身抗體的產(chǎn)生，粒細胞抗原和藥物的相互作用誘導抗體的產(chǎn)生，從而發(fā)生粒細胞減少或缺乏[12]。有研究發(fā)現(xiàn)，甲巰咪唑15 mg/d發(fā)生不良反應的幾率要明顯低于30 mg/d[13]，因此在臨床中選擇低劑量的甲巰咪唑治療更安全。