戴 翔，裴德恩，李 冰，云洪巖，張 雄，陳鳳蘭

(佛山市禪城區(qū)中心醫(yī)院有限公司病理科，廣東 佛山 528031)

乳腺癌是一種高度異質(zhì)性的惡性腫瘤，不同類型的乳腺癌在生物學(xué)行為、臨床病理特征及治療效果上有很多差異[1]。表皮生長因子受體(EGFR)是腫瘤選擇性靶向化療的分子靶點(diǎn)[2]，有研究發(fā)現(xiàn)其在乳腺癌患者的細(xì)胞中高表達(dá)，同時發(fā)現(xiàn)血管內(nèi)皮生長因子是腫瘤血管生成的主要因子，因此血管內(nèi)皮生長因子受體(VEGFR)也可以作為腫瘤選擇性靶向化療的分子靶點(diǎn)[3]。本文探究乳腺癌患者EGFR及VEGFR表達(dá)情況對患者單純腫塊、單純鈣化、腫塊伴鈣化、腫瘤大小、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、病理學(xué)分型等臨床癥狀的影響，從而了解EGFR,VEGFR在早期乳腺癌組織中的表達(dá)及對預(yù)后的影響。本院選取200例乳腺癌患者進(jìn)行對照研究，現(xiàn)將結(jié)果報告如下。

1 資料與方法

1.1一般資料：選擇2015年1月～2020年1月在我院就診的200例早期乳腺癌患者為研究對象，其中孕激素受體、雌激素受體、人表皮生長因子受體Ⅱ均陰性表達(dá)的110例為觀察組，孕激素受體、雌激素受體、人表皮生長因子受體Ⅱ一項或多項陽性表達(dá)的90例為對照組?；颊吣挲g33～ 67歲,平均(50.34±2.85)歲，并且月經(jīng)狀況應(yīng)包含絕經(jīng)或未絕經(jīng),術(shù)前均未接受化療和放療。該研究通過我院倫理委員會批準(zhǔn)后實施。

1.2方法：回顧性查閱2015年1月～2020年1月在我院確診(治療)的200例早期乳腺癌患者住院資料，依據(jù)乳腺癌患者孕激素受體、雌激素受體、人表皮生長因子受體Ⅱ的表達(dá)情況將其分為觀察組以及對照組，其中觀察組110例，對照組90例，后根據(jù)EGFR,VEGFR表達(dá)情況分為EGFR陽性、EGFR陰性,VEGFR陽性和VEGFR陰性分別比較組間患者的月經(jīng)狀況、病理學(xué)類型、病理組織學(xué)分級、臨床分期、腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況、手術(shù)方式、原發(fā)腫瘤大小、是否累及乳頭、腫瘤分化程度、免疫組化報告、轉(zhuǎn)移預(yù)后情況等指標(biāo)。其中EGFR檢測采用免疫組化法，VEGFR檢測采用熒光定量PCR法，納入研究患者均由同一實驗室檢測。

1.3觀察指標(biāo)：①比較觀察組和對照組EGFR、VEGFR表達(dá)情況，進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)分析和相關(guān)性研究[4]。②分析TNBC組中不同EGFR、VEGFR表達(dá)患者的各項預(yù)后情況[5](如月經(jīng)狀況、病理學(xué)類型、病理組織學(xué)分級、臨床分期、腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況、手術(shù)方式、原發(fā)腫瘤大小、是否累及乳頭、腫瘤分化程度、免疫組化報告、轉(zhuǎn)移)。

2 結(jié)果

2.1觀察組與對照組的EGFR、VEGFR表達(dá)情況比較：通過比較發(fā)現(xiàn)觀察組的EGFR、VEGFR表達(dá)陽性情況明顯高于對照組，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表1。

表1 觀察組與對照組的EGFR、VEGFR表達(dá)情況分析[例(%)]

2.2EGFR陽性組與EGFR陰性組患者腫瘤性質(zhì)比較：通過比較發(fā)現(xiàn)EGFR陽性患者的腫瘤單純腫塊、單純鈣化、腫塊伴鈣化情況明顯高于EGFR陰性組，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。其他如結(jié)構(gòu)扭曲、結(jié)構(gòu)扭曲伴鈣化、局灶致密、局灶致密伴鈣化、陰性征象等特征兩組比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。見表2。

表2 EGFR表達(dá)情況與腫瘤性質(zhì)的分析[例(%)]

2.3VEGFR陽性組與VEGFR陰性組患者腫瘤性質(zhì)比較：通過比較發(fā)現(xiàn)VEGFR陽性患者腫瘤大小、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移與VEGFR陰性組比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。月經(jīng)狀況特征兩組比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。見表3。

表3 VEGFR表達(dá)情況與腫瘤大小，月經(jīng)狀況，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的分析[例(%)]

2.4EGFR陽性組與EGFR陰性組患者腫瘤性質(zhì)比較：通過比較發(fā)現(xiàn)EGFR陽性患者病理學(xué)分型、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移與EGFR陰性組比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。月經(jīng)狀態(tài)比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。見表4。

表4 EGFR表達(dá)情況與年齡，腫瘤大小，月經(jīng)狀況，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的分析[例(%)]

3 討論

乳腺癌已經(jīng)成為危害女性身體健康的主要惡性腫瘤之一。尤其是近幾年，在全世界范圍內(nèi)，乳腺癌的發(fā)病率呈明顯上升趨勢，很多地區(qū)已經(jīng)位于女性惡性腫瘤的第一位[6]。乳腺癌的病死率與其早期各種性狀的特性密切相關(guān)。因此，關(guān)注乳腺癌患者的癥狀特征成為乳腺癌患者主要的預(yù)后因素考慮[7]。

EGFR 是存在于細(xì)胞膜表面一種的酪氨酸激酶受體，即有酪氨酸激酶活性的作用，在正常發(fā)育的細(xì)胞和惡性腫瘤細(xì)胞的生長調(diào)控方面，都起了起重要作用[8]。它可以通過多種機(jī)制來促進(jìn)細(xì)胞惡變，比如受體的表達(dá)、突變、生長因子受體自分泌環(huán)的活化以及特定的磷酸酶失活等，其中 EGFR 的過度表達(dá)在涉及腫瘤發(fā)生和發(fā)展的機(jī)制中最為常見[9]。VEGF-C 是一種能刺激受體VEGFR酪氨酸磷酸化的因子，腫瘤細(xì)胞可以表達(dá)淋巴管生成的調(diào)控因子 VEGF-C 和 VEGFR，從而結(jié)合誘導(dǎo)淋巴管生成，并促進(jìn)腫瘤細(xì)胞淋巴的轉(zhuǎn)移[10]。有研究顯示 VEGFR在乳腺癌組織中的表達(dá)，顯著高于正常對照組，同時VEGFR表達(dá)與乳腺癌腫瘤大小、乳腺癌的轉(zhuǎn)移、乳腺癌臨床分期均顯著相關(guān)，從而提示 VEGFR可能參與了乳腺癌的發(fā)生發(fā)展過程，因此在臨床工作中有望通過檢測VEGFR的表達(dá)程度從而預(yù)測乳腺癌的風(fēng)險和預(yù)后。VEGFR主要表達(dá)于乳腺癌細(xì)胞的胞漿，且上述研究表明VEGFR陽性患者的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移與VEGFR陰性組比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。這一結(jié)果側(cè)面反映出發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的乳腺癌表達(dá)VEGFR要強(qiáng)于未發(fā)現(xiàn)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的乳腺癌。說明乳腺癌的淋巴轉(zhuǎn)移和VEGFR 的高表達(dá)密切相關(guān)，從而可以考慮應(yīng)用 VEGFR抗體或其受體拮抗劑也許對于抑制淋巴轉(zhuǎn)移有一定的臨床意義。EGFR陽性患者單純腫塊、單純鈣化、腫塊伴鈣化與EGFR陰性組比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。臨床上可以從患者的單純腫塊、單純鈣化、腫塊伴鈣化這些方面的檢查結(jié)果，得出患者EGFR的表達(dá)情況，對于乳腺癌患者的預(yù)后也可以起到一定的參考意義。當(dāng)患者出現(xiàn)以上情況的時候，可以給予EGFR的表達(dá)情況方面的考慮，進(jìn)行一定程度的檢測。本研究EGFR陽性患者病理學(xué)分型、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移與EGFR陰性組比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，因此可推測患者EGFR陽性可以對病理學(xué)分型、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移產(chǎn)生一定的影響。因此淋巴結(jié)與患者EGFR、VEGFR在乳腺癌組織中的表達(dá)均有相關(guān)影響。

VEGFR與EGFR不僅可以表達(dá)于腫瘤周圍的淋巴管內(nèi)皮細(xì)胞[11],且乳腺癌細(xì)胞本身也可以產(chǎn)生 VEGFR、EGFR并表達(dá)于細(xì)胞漿及細(xì)胞膜上,所以VEGFR、EGFR在促進(jìn)淋巴管內(nèi)皮細(xì)胞有絲分裂同時可能也促進(jìn)乳腺癌自身的有絲分裂[12]。因此，應(yīng)用抗體或受體阻斷劑的意義不僅在于抑制腫瘤周圍淋巴管的生成而抑制腫瘤的轉(zhuǎn)移，還能直接抑制腫瘤細(xì)胞的有絲分裂[13]。VEGFR、EGFR通過介導(dǎo)淋巴管內(nèi)皮細(xì)胞及淋巴管增殖有利于乳腺癌淋巴轉(zhuǎn)移的發(fā)生，因此VEGFR、EGFR 檢測可作為預(yù)測乳腺癌淋巴道轉(zhuǎn)移及預(yù)后判斷的指標(biāo)之一。

然而本研究尚有部分的局限。首先，納入文獻(xiàn)數(shù)量以及可以尋找的病例數(shù)量有限，可能會減弱結(jié)果的統(tǒng)計學(xué)效能。其次，納入的研究對象全部為中國人群，人群較為單一，從而使結(jié)論相對片面。再次，納入研究發(fā)表性偏倚較大，存在很多陰性結(jié)果沒能發(fā)表的可能，減少了其客觀性。因此，需要我們進(jìn)一步收集臨床樣本，進(jìn)行質(zhì)量更高的臨床研究，證實 VEGFR，EGFR的表達(dá)在乳腺癌的發(fā)生與發(fā)展中的作用。

綜上所述，乳腺癌EGFR及VEGFR表達(dá)情況對患者單純腫塊，單純鈣化、腫塊伴鈣化、腫瘤大小、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、病理學(xué)分型會產(chǎn)生一定的影響，可作為臨床檢測的輔助指標(biāo)用來預(yù)測乳腺癌患者病情的發(fā)展及預(yù)后。