北京醫(yī)藥集團(tuán)職工大學(xué)（100100）王法宇

北京陽(yáng)光諾和藥物研究有限公司（100100）李曉偉

長(zhǎng)春中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院（130021）李慶杰

帕博西尼是一種口服細(xì)胞周期性蛋白依賴刺激酶（Cyclin-dependent kinases，CDKs）抑制劑，能調(diào)節(jié)CDK4和6的下游靶標(biāo)[1]，誘導(dǎo)細(xì)胞周期停滯在G1期，且抑制DNA合成和細(xì)胞增殖[2]。我國(guó)，目前未見(jiàn)國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局批準(zhǔn)帕博西尼原料及其制劑上市。目前關(guān)于此藥的報(bào)道多為檢測(cè)方法研究[3-6]、藥物合成研究[7]以及臨床藥理研究[8-11]，本研究通過(guò)實(shí)驗(yàn)比較最后確定帕博西尼膠囊的生產(chǎn)工藝參數(shù)，為帕博西尼膠囊的開(kāi)發(fā)提供思路。

1 儀器與試藥

1.1 實(shí)驗(yàn)儀器 智能溶出儀（RC12AD 天大天發(fā)）、紫外分光光度計(jì)（L9 上海儀電）、崩解儀（ZB-2E 天大天發(fā)）。

1.2 實(shí)驗(yàn)藥品 帕博西尼（瑞陽(yáng)制藥有限公司，批號(hào)19070701）、二氧化硅（湖州展望藥業(yè)有限公司，批號(hào)20180307）、帕博西尼對(duì)照品（中檢所，批號(hào)DZ-190523）。

2 方法與結(jié)果

2.1 溶出度檢查 該供試品為普通口服固體制劑，溶出度試驗(yàn)在藥物固體口服制劑的研發(fā)過(guò)程中具有重要的作用。故將溶出度作為輔料用量考察最主要的篩選依據(jù)。該藥溶出度檢查方法見(jiàn)附表1。

附表1 自制品溶出方法

2.2 原料粒徑考察 設(shè)計(jì)處方1：本品初始處方設(shè)計(jì)中，稀釋劑為乳糖和微晶纖維素，崩解劑為羧甲淀粉鈉，二氧化硅為抗粘劑，潤(rùn)滑劑為硬脂酸鎂，采用干法制粒工藝，制備膠囊，考察制備過(guò)程中顆粒性狀、物料流動(dòng)性、崩解時(shí)限等。并根據(jù)原料飽和溶解度的結(jié)果，進(jìn)行簡(jiǎn)單的溶出方法的開(kāi)發(fā)及溶出介質(zhì)的篩選。190523批原料過(guò)80目篩處理與氣流粉碎后粒徑測(cè)量結(jié)果D90約為20μm，前期處方摸索時(shí)該批原料過(guò)80目篩與氣流粉碎處理即可。處方工藝見(jiàn)附表2和附表3。

附表2 處方1制劑處方工藝操作

附表3 處方2制劑處方工藝操作

處方1、處方2在pH3.0McIlvaine溶液介質(zhì)槳法75rpm，900mL介質(zhì)量條件下的測(cè)定溶出結(jié)果。通過(guò)對(duì)比原料不同粒徑處方的膠囊pH3.0McIlvaine中溶出曲線，可知隨著原料粒徑的降低，溶出速率隨之加快，且最終溶出量也有所提高。處方2自制品膠囊在pH3.0McIlvaine中溶出速度最快，且最終溶出量達(dá)到98%左右，可以完全溶出。

2.3 稀釋劑比例考察 在初始處方中，稀釋劑為微晶纖維素和乳糖，比例為1∶1。在處方2基礎(chǔ)上，考察兩者不同比例時(shí)對(duì)制劑的影響，結(jié)果處方3、處方4在pH3.0McIlvaine溶液介質(zhì)槳法75rpm，900mL介質(zhì)量條件下的溶出結(jié)果為加入二氧化硅顯著改善原料藥的流動(dòng)性，當(dāng)加入量增加至1%以上時(shí)變化不明顯。綜合考慮，選擇內(nèi)加入膠囊重量1%的二氧化硅作為抗粘劑。

2.4 崩解劑用量考察 本品原料藥黏度較大，在之前的處方中，內(nèi)加4%的崩解劑并不能滿足快速崩解的要求，因此選擇6%與8%加入量，全部?jī)?nèi)加，考察崩解劑溶出的效果。結(jié)果選用崩解劑用量為6%的效果更好。

2.5 助流劑二氧化硅用量考察 帕博西尼原料藥具一定黏性，向原料中加入不同量的二氧化硅可改善其流動(dòng)性，亦可降低因摩擦產(chǎn)生的靜電，過(guò)80目篩3次以保證混合均勻，以休止角為考察指標(biāo)，考察不同的二氧化硅加入量對(duì)原料的影響。結(jié)果加入二氧化硅可顯著改善原料藥的流動(dòng)性，當(dāng)加入量增加至1%以上時(shí)變化不明顯。綜合考慮，選擇內(nèi)加入膠囊重量1%的二氧化硅作為抗粘劑。

2.6 潤(rùn)滑劑硬脂酸鎂用量考察 之前所有處方中，潤(rùn)滑劑硬脂酸鎂的用量都為1%，在此基礎(chǔ)上，分別設(shè)計(jì)1.5%、2.0%的用量，進(jìn)行對(duì)比，考察潤(rùn)滑劑用量不同時(shí)對(duì)膠囊制備過(guò)程及溶出速度的影響。結(jié)果兩個(gè)處方的制備過(guò)程及溶出結(jié)果基本無(wú)差別，因此在保證顆粒流動(dòng)性有較好的流動(dòng)性，同時(shí)又不影響溶出的前提下，盡量減少潤(rùn)滑劑硬脂酸鎂的用量。

2.7 制粒參數(shù)考察 干法制粒工藝 按照20190909-2批處方，控制制粒時(shí)的壓力分別為20kg/cm2、40kg/cm2、60kg/cm2，過(guò)20目篩制備顆粒，考察干顆粒性狀、總混后物料流動(dòng)性和膠囊的溶出速度。生產(chǎn)過(guò)程中預(yù)混、總混混合均勻性的接受標(biāo)準(zhǔn)為標(biāo)示量的95.0%～105%，RSD%＜5.0%。由以上結(jié)果可知均符合要求。因此，確定預(yù)混合的工藝參數(shù)為攪拌速度3rps，切割速度10rps，混合5min；總混合采用運(yùn)動(dòng)三維混合機(jī)混合，轉(zhuǎn)速為8rpm，混合5min。

2.8 處方合理性驗(yàn)證

2.8.1 小試樣品制備 經(jīng)過(guò)前期的處方和工藝研究，基本確定本品處方組成和工藝參數(shù)，為保證處方工藝有較好的重現(xiàn)性，按照確定的處方工藝每個(gè)規(guī)格試制樣品一批，批量：5000粒，批號(hào)分別為：20191101（75mg規(guī)格），20191102（100mg規(guī)格），20191103（125mg規(guī)格），驗(yàn)證處方和工藝的合理性和可重現(xiàn)性。

2.8.2 累積溶出度 測(cè)定自制品與市售品在四種介質(zhì)的累積溶出度。自制品與市售品在pH4.5醋酸鹽緩沖液、pH1.0鹽酸緩沖液、pH3.0檸檬酸鹽緩沖液中的累積溶出度分別測(cè)定供試品[批號(hào)為（X52432）和190808]在5min、10min、15min、30min、45min、60min均符合規(guī)定。

溶出結(jié)果為自制品與市售品在pH4.5醋酸鹽緩沖液、pH1.0鹽酸溶液、pH3.0檸檬酸酸鹽緩沖液和水+1%SDS溶出介質(zhì)中f2因子均大于50，故該批自制品與市售品在這三條介質(zhì)中有相似的行為，說(shuō)明本品與市售品在體外溶出行為一致。

3 討論

在本次研究中，考察了各種輔料對(duì)裝量差異、流動(dòng)性、堆密度、粒度分布、溶出曲線的影響。本次研究通過(guò)自制品與市售品在四種不同介質(zhì)中的溶出結(jié)果對(duì)比，由于市售制劑和參比制劑在15min內(nèi)的溶出量>85%，可以認(rèn)為兩者溶出相似。最終確定帕博西尼膠囊處方用量：微晶纖維素∶乳糖為2∶1，羧甲基淀粉鈉用量6%、二氧化硅用量2.2%、硬脂酸鎂用量2%。工藝參數(shù)預(yù)混5min，總混5min。按照確定的處方，能生產(chǎn)出與市售片相似的片劑，證明了處方的可行性。