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        糖皮質(zhì)激素與細(xì)胞自噬關(guān)系的研究進(jìn)展

        2021-06-17 02:07:54瞿功玲郭佳男
        關(guān)鍵詞:副作用骨細(xì)胞成骨細(xì)胞

        瞿功玲,郭佳男,何 葦

        (遵義醫(yī)科大學(xué)附屬口腔醫(yī)院口腔頜面外科,貴州遵義 563000)

        糖皮質(zhì)激素(glucocorticoids, GC)作為臨床常用藥物,在對(duì)某些疾病的治療中發(fā)揮著不可替代的作用,它不僅可以調(diào)節(jié)生物體中脂肪、糖及蛋白質(zhì)的合成和分解,還具有抗炎、抗過(guò)敏及抗休克等免疫調(diào)節(jié)作用[1]。 根據(jù)療效時(shí)長(zhǎng)可將糖皮質(zhì)激素分為短效GC(如可的松)、中效GC(如潑尼松)和長(zhǎng)效GC(如地塞米松),尤以地塞米松(dexamethasone,DEX)在臨床應(yīng)用中最為常見(jiàn),其副作用可引起骨骼肌萎縮、骨質(zhì)疏松、股骨頭壞死及庫(kù)欣綜合征(cushing syndrome, CS)等等,此外,流行病學(xué)及動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究也發(fā)現(xiàn)DEX 的使用與母體中胎兒出現(xiàn)死胎、流產(chǎn)以及先天性畸形(如唇腭裂)等情況有關(guān)[2]。

        自噬(autophagy)是一種細(xì)胞“自食”的死亡方式,也被稱之為II 型細(xì)胞程序性死亡。 自噬可分為三類,即大分子自噬(macroautophagy)、小分子自噬(microautophagy) 以及分子伴侶介導(dǎo)的自噬(chaperone-mediated autophagy, CMA)。 通常所指的自噬是大分子自噬,即細(xì)胞通過(guò)產(chǎn)生自噬囊泡將細(xì)胞內(nèi)壞死的細(xì)胞器、蛋白質(zhì)及胞質(zhì)等內(nèi)容物分解后重新利用的過(guò)程[3]。 在一般情況下,自噬通常保持在一個(gè)相對(duì)穩(wěn)定的水平以保持細(xì)胞內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)態(tài),當(dāng)外界環(huán)境變化時(shí),如饑餓、缺氧、藥物、應(yīng)激及感染等,可以通過(guò)激活自噬,使細(xì)胞得以在應(yīng)激條件下生存,此時(shí)自噬會(huì)與凋亡呈現(xiàn)負(fù)相關(guān)調(diào)控關(guān)系,從而表現(xiàn)出對(duì)細(xì)胞的保護(hù)作用[4]。 但當(dāng)細(xì)胞處于應(yīng)激過(guò)剩狀態(tài)時(shí),一方面可通過(guò)自噬方式“自殺”誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡[5];另一方面,由于自噬降解了大量細(xì)胞器及胞漿出現(xiàn)自噬“過(guò)?!钡臓顟B(tài)而導(dǎo)致細(xì)胞死亡,且這種細(xì)胞死亡過(guò)程不同于凋亡[6]。

        研究表明,GC 的干預(yù)可使細(xì)胞自噬水平發(fā)生變化[7],本文將就這一領(lǐng)域的新進(jìn)展作一綜述。

        1 GC 與細(xì)胞自噬的關(guān)系

        臨床上,應(yīng)用不同劑量的GC 會(huì)有不同程度的療效及副作用,有研究發(fā)現(xiàn)不同劑量的GC 均能誘導(dǎo)成骨細(xì)胞的自噬水平升高,但高劑量的DEX(≥10-6mol/L)可加速成骨細(xì)胞凋亡,而低劑量的DEX(10-8mol/L)卻使其自噬水平與細(xì)胞活力顯著增加,凋亡減少[8]。

        此外,關(guān)于對(duì)GC 作用時(shí)間對(duì)自噬的影響也有學(xué)者進(jìn)行實(shí)驗(yàn)研究。 如Gao 等[9]發(fā)現(xiàn)在24 h 內(nèi),成骨細(xì)胞自噬程度隨DEX 作用時(shí)間延長(zhǎng)而逐步上升。而Han 等[10]的研究發(fā)現(xiàn)DEX 對(duì)成骨細(xì)胞自噬水平的誘導(dǎo)在48 h 達(dá)到峰值,而后隨著時(shí)間延長(zhǎng)逐步下降。 原因可能是GC 過(guò)高濃度和長(zhǎng)時(shí)間的作用過(guò)度激活了自噬而蛋白質(zhì)合成速度無(wú)法跟上導(dǎo)致了細(xì)胞凋亡;但在適度的自噬下,蛋白質(zhì)分解與合成有序,以延緩細(xì)胞衰老。

        2 GC 誘導(dǎo)自噬的機(jī)制

        2.1 內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激

        內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激( endoplasmic reticulum stress,ERS)是指細(xì)胞的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)內(nèi)異常折疊或不折疊的蛋白質(zhì)大量堆積,并能引起一系列復(fù)雜的后續(xù)反應(yīng)。有文獻(xiàn)報(bào)道,ERS 與細(xì)胞自噬之間存在有交互作用,即ERS 可通過(guò)促進(jìn)或抑制自噬在不同的細(xì)胞類型中誘導(dǎo)細(xì)胞死亡或功能障礙[11-12]。 Gao 等[13]發(fā)現(xiàn)GC 可誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生ERS,并導(dǎo)致未折疊蛋白質(zhì)反應(yīng)(unfolded protein response, UPR),它可以對(duì)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)的折疊能力即降解能力做出動(dòng)態(tài)調(diào)整。故推測(cè)GC 可能通過(guò)誘導(dǎo)細(xì)胞ERS 調(diào)節(jié)細(xì)胞自噬。

        2.2 mTOR 信號(hào)通路

        雷帕霉素靶蛋白( mammalian target of rapamycin, mTOR)是一種絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶,具有高度保守性,作為調(diào)節(jié)多種細(xì)胞表型上游信號(hào)通路的重要交叉匯合點(diǎn),特別是mTOR 復(fù)合體1(mTORC1)對(duì)自噬的發(fā)生機(jī)制及信號(hào)調(diào)控發(fā)揮著至關(guān)重要的作用[14]。 通常所說(shuō)的mTOR 信號(hào)通路即經(jīng)典PI3K-Akt-mTOR 信號(hào)通路(見(jiàn)圖1),是調(diào)控自噬最常見(jiàn)且重要的信號(hào)通路,也是目前已知的唯一自噬抑制性通路。 當(dāng)外界刺激(如生長(zhǎng)因子)與膜蛋白結(jié)合后激活PI3K,產(chǎn)生的PIP3 可作為第二信使, 進(jìn)一步激活磷酸肌醇依賴性激酶-1(phosphoinositide dependent kinase-1, PDK1)和蛋白激酶B(protein kinase B, AKt),Akt 既可直接磷酸化AKt 的底物蛋白(prolin-rich Akt substrate of 40 kD, PRAS40),解除對(duì) mTORC1 的抑制,即經(jīng)典PI3K-Akt-mTOR 通路;也可以通過(guò)磷酸化TSC-2,抑制了TSC-1/2 復(fù)合物的形成,繼而解除對(duì)Rheb 的抑制效果,結(jié)果使mTOR 信號(hào)通路被激活。 反之,抑制mTORC1 可以促進(jìn)自噬體的形成并提高自噬水平[15]。 有學(xué)者在GC 對(duì)關(guān)節(jié)軟骨細(xì)胞的衰老和自噬研究中發(fā)現(xiàn)GC 可能是通過(guò)抑制mTOR 信號(hào)通路來(lái)激活細(xì)胞自噬,并且猜測(cè)這可能對(duì)GC 造成的細(xì)胞衰老具有代償性的保護(hù)作用[16]。 在非經(jīng)典mTOR 信號(hào)通路中,有文獻(xiàn)報(bào)道ERS 分子伴侶——葡萄糖調(diào)節(jié)蛋白78(glucose regulated protein78,GRP78)可抑制Akt 的磷酸化,繼而抑制下游信號(hào)通路即mTOR 信號(hào)通路,得以激活自噬[17]。 亦有研究表明ERS 可導(dǎo)致大量Ca2+流入胞漿中,而Ca2+能激活腺苷酸激活蛋白激酶(5-AMP activated protein kinase, AMPK)依賴途徑,從而抑制mTOR 活性來(lái)激活自噬[18]。

        2.3 ROS 介導(dǎo)的氧化應(yīng)激

        圖1 GC 通過(guò)抑制經(jīng)典PI3K-Akt-mTOR 通路誘導(dǎo)細(xì)胞自噬Figure 1 GC induces autophagy by inhibiting the classical PI3K-Akt-mTOR pathway

        氧化應(yīng)激(oxidative Stress, OS)指的是在體內(nèi)中的氧化作用和抗氧化能力失去平衡,而更傾向于氧化作用,造成大量炎癥細(xì)胞浸潤(rùn),產(chǎn)生大量活性氧物質(zhì)(reactive oxygen species, ROS),ROS 可作為第二信使通過(guò)調(diào)節(jié)下游轉(zhuǎn)導(dǎo)信號(hào)參與細(xì)胞生長(zhǎng)發(fā)育甚至衰老和損傷。 在某些條件下ROS 可誘導(dǎo)細(xì)胞自噬發(fā)生,在另外條件下也可抑制自噬,研究表明GC 可促進(jìn)細(xì)胞內(nèi)線粒體產(chǎn)生大量ROS[19],且在小鼠成骨細(xì)胞系MC3T3-E1 細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)GC 促進(jìn)了ROS 產(chǎn)生,而ROS 又通過(guò)誘導(dǎo)細(xì)胞自噬和ERS 促進(jìn)細(xì)胞凋亡[20];有趣的是,在另外一項(xiàng)研究中卻發(fā)現(xiàn),氧化劑誘導(dǎo)產(chǎn)生的ROS 能直接誘導(dǎo)細(xì)胞死亡且能降低細(xì)胞的基礎(chǔ)自噬水平,而應(yīng)用DEX 處理后自噬的升高能保護(hù)細(xì)胞免受OS 引起的細(xì)胞死亡[21]。

        2.4 MAPK 信號(hào)通路

        絲裂原活化蛋白激酶(mitogen-activated Protein Kinases, MAPK)也是一類絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶,它能夠?qū)獾拇碳ば盘?hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)進(jìn)入細(xì)胞內(nèi),繼而可引起細(xì)胞不同的反應(yīng)。 MAPK 通路有4 種主要的分支路線:JNK、ERK、p38/MAPK 和 ERK5,而與自噬相關(guān)的MAPK 通路常見(jiàn)的有ERK、JNK 及p38/MAPK 這三條[22-24]。 有研究發(fā)現(xiàn) GC 激活自噬可以通過(guò) MAPK/ERK 信號(hào)通路,并且發(fā)現(xiàn) MAPK/ERK 是自噬的正性調(diào)節(jié)因子,抑制這一途徑可以在基礎(chǔ)條件下減少自噬[21]。

        3 GC 在疾病治療中的應(yīng)用及副作用

        3.1 支氣管哮喘的治療

        規(guī)律性地服用激素類藥物是常用的治療哮喘的方法,有學(xué)者分離急性支氣管患者外周血CD4+T、CD8+T 細(xì)胞并與DEX 共培養(yǎng)后檢測(cè)其自噬水平,發(fā)現(xiàn)DEX 可以誘導(dǎo)患者外周血中CD4+T 細(xì)胞自噬水平增高,CD8+T 細(xì)胞自噬則不受影響,表明GC 對(duì)急性哮喘患者的治療作用可能與促進(jìn)CD4+T 細(xì)胞自噬水平有關(guān)[25]。

        3.2 腫瘤的治療

        在癌癥的治療方面,目前通常將GC 與多種化療藥物聯(lián)合應(yīng)用以減輕化療過(guò)程中的副作用。 王培宇等[26]研究了DEX 治療對(duì)前列腺癌PC3 細(xì)胞自噬的影響,發(fā)現(xiàn)DEX 可促進(jìn)PC3 細(xì)胞的自噬水平,同時(shí)PC3 細(xì)胞存活率逐漸降低,而在加入DEX 后加入自噬抑制劑氯喹(chloroquine,CQ)發(fā)現(xiàn)PC3 細(xì)胞存活率回復(fù)至正常水平,表明DEX 誘導(dǎo)的自噬可能是降低癌細(xì)胞增殖水平的重要機(jī)制。 Ustach等[27]在研究DEX 對(duì)胰腺癌的治療作用中也發(fā)現(xiàn)了CQ 與DEX 的聯(lián)合能夠通過(guò)抑制自噬來(lái)增加癌細(xì)胞對(duì)其他抗癌藥物治療的敏感性,從而增強(qiáng)了治療效果。

        3.3 骨質(zhì)疏松的發(fā)生

        骨質(zhì)疏松是GC 治療最常見(jiàn)的副作用之一。 正常情況下,破骨細(xì)胞-成骨細(xì)胞兩者活動(dòng)保持一個(gè)相對(duì)平衡穩(wěn)定的狀態(tài),當(dāng)成骨細(xì)胞的減少和(或)破骨細(xì)胞活動(dòng)增強(qiáng)時(shí),就會(huì)出現(xiàn)成骨-破骨失衡從而引起骨質(zhì)疏松。 此外,骨質(zhì)疏松還與骨細(xì)胞、骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞有關(guān)。 研究發(fā)現(xiàn)低劑量的DEX 可以促進(jìn)成骨細(xì)胞自噬水平顯著增加,其細(xì)胞活力也明顯增加,凋亡減少,而高劑量的DEX 作用下自噬水平相對(duì)降低,成骨細(xì)胞凋亡增加[8];王龍[28]發(fā)現(xiàn)低濃度的GC 由于自噬水平的升高而有利于骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞向成骨細(xì)胞及骨細(xì)胞分化,高濃度GC 則可引起其凋亡、影響增殖。 這些數(shù)據(jù)表明自噬可能為在GC 暴露后的細(xì)胞提供一種使其能夠自我保護(hù)以免受細(xì)胞損傷機(jī)制,但在高濃度GC 下細(xì)胞凋亡占據(jù)主要優(yōu)勢(shì)。 過(guò)量GC 對(duì)于破骨細(xì)胞則通過(guò)抑制經(jīng)典 mTOR 信號(hào)通路來(lái)激活自噬維持其持續(xù)激活[7]。 在另一項(xiàng)研究中發(fā)現(xiàn),在DEX 誘導(dǎo)自噬后,通過(guò)PI3K/Akt/mTOR 信號(hào)通路介導(dǎo)成骨細(xì)胞連接蛋白43(Connexin 43, Cx43)被內(nèi)化為自噬體/自溶體并被降解、損害骨細(xì)胞-細(xì)胞連接性[9]。 過(guò)量的GC 引起成骨細(xì)胞、骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞等的凋亡和通過(guò)自噬使破骨細(xì)胞壽命增加而最終導(dǎo)致骨質(zhì)疏松;另外,長(zhǎng)時(shí)間使用GC 誘發(fā)成骨細(xì)胞凋亡也是造成骨質(zhì)疏松的另外一個(gè)重要原因[10]。

        3.4 骨骼肌萎縮的發(fā)生

        GC 長(zhǎng)期大劑量應(yīng)用所導(dǎo)致的另一個(gè)常見(jiàn)副作用是骨骼肌萎縮。 在通常情況下,自噬仍是維持骨骼肌細(xì)胞正常生理功能的一個(gè)重要機(jī)制,適度的自噬可以維持神經(jīng)-肌肉接頭的穩(wěn)定性[29],但研究發(fā)現(xiàn)在大量GC 作用主要通過(guò)抑制mTOR 信號(hào)途徑促進(jìn)細(xì)胞自噬過(guò)度激活,從而調(diào)控肌肉生長(zhǎng)抑制素等,進(jìn)而抑制骨骼肌蛋白質(zhì)合成,誘發(fā)肌萎縮[30]。

        4 GC 誘導(dǎo)的自噬與凋亡的關(guān)系

        盡管自噬作為一種維持細(xì)胞活力的生策略,但也可能導(dǎo)致細(xì)胞死亡,由于過(guò)度激活這種自降解系統(tǒng),會(huì)引起自噬體的過(guò)度增多并最終造成細(xì)胞死亡。 因此,自噬被報(bào)道為“雙刃劍”[31-32]。 在某些情況下細(xì)胞自噬與凋亡出現(xiàn)相互作用關(guān)系(見(jiàn)圖2)。在眾多學(xué)者的研究中發(fā)現(xiàn)兩者幾乎共存。 因此提起細(xì)胞自噬時(shí),不得不提及其與凋亡的關(guān)系,目前認(rèn)為二者之間以三種方式相互作用,即合作、促進(jìn)和對(duì)抗[33-35]。 合作是自噬與凋亡都造成細(xì)胞死亡這一共同結(jié)果,如孟晨陽(yáng)等[36]認(rèn)為GC 誘導(dǎo)的骨細(xì)胞/成骨細(xì)胞凋亡是引起股骨頭缺血壞死的主要原因,而長(zhǎng)期的大劑量使用GC 誘導(dǎo)細(xì)胞自噬過(guò)度分解細(xì)胞器/蛋白,導(dǎo)致細(xì)胞受損,也同樣促成股骨頭缺血壞死;促進(jìn)指自噬可通過(guò)提供凋亡所需的蛋白/能量而間接導(dǎo)致凋亡,如Liu 等[20]發(fā)現(xiàn)DEX 可以誘導(dǎo)成骨細(xì)胞自噬,從而激活caspase-3 的表達(dá)促進(jìn)細(xì)胞凋亡。 對(duì)抗指自噬可通過(guò)更新細(xì)胞內(nèi)物質(zhì)抑制凋亡,當(dāng)自噬被激活時(shí),可以通過(guò) Bax/Bcl-2、caspase 家族來(lái)抑制細(xì)胞凋亡,反之凋亡增加,說(shuō)明了自噬可以通過(guò)抑制細(xì)胞凋亡來(lái)起到對(duì)細(xì)胞的保護(hù)效果[37-38]。 這可能是由于GC 使用的劑量與時(shí)間不同、作用靶細(xì)胞激活通路不同導(dǎo)致自噬與凋亡呈現(xiàn)不同的相互關(guān)系。

        圖2 GC 誘導(dǎo)細(xì)胞自噬與凋亡的關(guān)系Figure 2 The relationship between autophagy and apoptosis induced by GC

        5 總結(jié)與展望

        綜上所述,GC 是一種臨床上作用非常廣泛的免疫抑制劑,有著不可替代的作用,在眾多研究中發(fā)現(xiàn)GC 在發(fā)揮其作用時(shí)主要通過(guò)自噬和凋亡來(lái)實(shí)現(xiàn),然而由于自噬和凋亡之間的不同關(guān)系則又顯示出不同的結(jié)果,但在這個(gè)過(guò)程中自噬似乎具有更為重要的調(diào)節(jié)作用,主要是因?yàn)榈退阶允煽梢酝ㄟ^(guò)自我降解和重新組裝利用來(lái)維持細(xì)胞的正常生理功能以及拮抗細(xì)胞凋亡,而高水平自噬能誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。 在臨床上長(zhǎng)期大量使用GC 造成的骨質(zhì)疏松和骨骼肌萎縮等副作用均是由于自噬與凋亡的關(guān)系不協(xié)調(diào)引起細(xì)胞衰老死亡,所以,如果在沒(méi)有更好的替代藥品或者必須長(zhǎng)時(shí)間大劑量使用GC 時(shí),以自噬為切入點(diǎn)來(lái)改變細(xì)胞的命運(yùn)從而預(yù)防副作用的發(fā)生;GC 所引發(fā)的自噬并不一定對(duì)疾病的治療都具有積極意義,例如在對(duì)癌癥的靶向治療中,在某些程度上自噬可以抑制癌細(xì)胞凋亡、促進(jìn)其生長(zhǎng),不利于癌癥的治療,通過(guò)自噬調(diào)節(jié)劑對(duì)自噬水平的改變,以增強(qiáng)抗癌藥物的治療效果[39-40]。 雖然自噬沒(méi)有像凋亡那樣更為人所知,對(duì)自噬機(jī)制研究也只是冰山一角,但更加深入地研究GC 作用下自噬與凋亡的關(guān)系,通過(guò)調(diào)整自噬水平、協(xié)調(diào)自噬與凋亡的關(guān)系,對(duì)在不同的治療方案中使用GC 以達(dá)到治療效果及預(yù)防其副作用將具有重大貢獻(xiàn)。

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