蘭 婷，徐 丹，馬曉平，劉 漢，鞏 平

(石河子大學(xué)醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院腫瘤內(nèi)科，新疆 石河子 832000)

肺癌早期診斷困難，放射治療是不同時(shí)期肺癌的有效局部治療手段，但易引起相關(guān)不良反應(yīng)如放射性肺炎、放射性食管炎、放射性心臟損傷。尤其是放射性肺炎，一旦發(fā)生，將直接影響患者的治療效果和生存質(zhì)量[1]。糖尿病患者多數(shù)存在微血管病變[2]，肺組織也是糖尿病損害的靶細(xì)胞之一[3]。糖尿病肺癌患者放療時(shí)，炎性滲出加重，呼吸道較易出現(xiàn)分泌物潴留、病原菌寄殖的情況，同時(shí)還會導(dǎo)致患者肺部微循環(huán)出現(xiàn)障礙，降低患者全身系統(tǒng)的免疫力，對患者的肺部防御功能造成影響[4-6]。本研究擬對已發(fā)表肺癌合并糖尿病患者放射性肺炎相關(guān)性的文獻(xiàn)進(jìn)行薈萃分析，以期為臨床防治放射性肺炎提供相關(guān)證據(jù)。

1 資料與方法

1.1文獻(xiàn)來源：選用主題詞聯(lián)合自由詞檢索文獻(xiàn)，以“Lung Neoplasms”“Diabetes”“Radiation Pneumonitis”等為檢索詞，檢索Embase、PubMed、Web of science、Cochrane Library、Clinical Trails數(shù)據(jù)庫；以“肺癌”“肺腫瘤”“糖尿病”“放射性肺炎”“放射性肺損傷”為檢索詞，對萬方醫(yī)學(xué)網(wǎng)、中國知識基礎(chǔ)設(shè)施工程(CNKI)、中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)(CBM)和維普中文科技期刊數(shù)據(jù)庫等數(shù)據(jù)庫進(jìn)行檢索。檢索時(shí)間建庫至2020年1月。無其他限制條件。

1.2診斷標(biāo)準(zhǔn)：放射性肺炎診斷標(biāo)準(zhǔn)參照美國放射腫瘤學(xué)協(xié)作組急性及晚期放射損傷分級標(biāo)準(zhǔn)[7]。診斷標(biāo)準(zhǔn)：將放射治療結(jié)束后3個月內(nèi)發(fā)生的肺損傷稱為急性放射性肺炎，將放射治療結(jié)束3個月后發(fā)生的肺組織損傷稱為晚期放射性肺損傷。結(jié)合患者的臨床癥狀、體征及影像學(xué)檢查，按美國放射腫瘤學(xué)協(xié)作組RTOG放射性肺損傷標(biāo)準(zhǔn)評價(jià)放射性肺炎的發(fā)生[8]。CT診斷RP較X線敏感[9]：有特征性表現(xiàn)，根據(jù)放射性肺炎嚴(yán)重程度的不同，采用CTACE 4.0分級標(biāo)準(zhǔn)如下[10]。

表1 CTACE 4.0分級標(biāo)準(zhǔn)

1.3文獻(xiàn)納入和排除標(biāo)準(zhǔn)：納入標(biāo)準(zhǔn)：①研究類型為病例對照研究，文獻(xiàn)為中文或英文；②研究對象中的暴露為是否患有糖尿病，病例組為肺癌合并糖尿病患者，對照組為肺癌未合并糖尿病患者，且在年齡、性別等方面兩組有可比性；③研究報(bào)道有明確的OR值及其95%可信區(qū)間(Confidence Interval，CI)，且控制了混雜因素。排除標(biāo)準(zhǔn)：①排除標(biāo)準(zhǔn)、評論、綜述、無關(guān)報(bào)告等研究；②排除非病例對照研究；③排除文獻(xiàn)質(zhì)量評估不合格的研究；④未校正混雜因素；⑤無法提取可用數(shù)據(jù)、統(tǒng)計(jì)指標(biāo)。

1.4文獻(xiàn)質(zhì)量評估：評價(jià)工具采用紐卡斯?fàn)?渥太華量表(the Newcastle-Ottawa Scale，NOS)，參照NOS量表對納入的24篇病例對照研究進(jìn)行質(zhì)量評分，結(jié)果顯示：該24篇文獻(xiàn)在研究人群的選擇方面的評分為2～3分，組間可比性評分為1～3分，暴露因素的測量評分為2～3分，總評分為5～8分，24篇文獻(xiàn)屬于較高質(zhì)量研究。見表2。

表2 24篇病例對照研究的文獻(xiàn)質(zhì)量評分表

1.5統(tǒng)計(jì)學(xué)分析：數(shù)據(jù)的錄入與分析分別采用Microsoft Excel和Review Manager 5.3軟件。由2名檢索員獨(dú)立檢索文獻(xiàn)，通過瀏覽文獻(xiàn)題目、摘要及全文確定是否納入，將文獻(xiàn)題目、作者、發(fā)表年份、研究人群來源、病例/對照組人數(shù)、匹配條件、控制的混雜因素及統(tǒng)計(jì)值等信息錄入Excel備用。異質(zhì)性檢驗(yàn)采用I2統(tǒng)計(jì)量分析：若結(jié)果P<0.05，I2>50%，認(rèn)為研究間存在一定的統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性，通過隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析；反之，若P≥0.05，I2≤50%，研究間存在異質(zhì)性的可能性小，使用固定效應(yīng)模型。最后，對納入研究進(jìn)行敏感性分析、漏斗圖分析，判斷存在發(fā)表偏倚的可能性。

2 結(jié)果

2.1文獻(xiàn)概況：初檢相關(guān)文獻(xiàn)共128篇，其中Pubmed 9篇、Embase13篇、Cochrane 4篇、Clinical trails 2篇、中國知網(wǎng)26篇、萬方33篇、維普15篇、CBM26篇。手工檢索補(bǔ)充4篇，除重后62篇。閱讀題目、摘要進(jìn)行初篩，排除會議摘要10篇，綜述類文獻(xiàn)7篇，文題及摘要不相關(guān)文獻(xiàn)12篇，初篩共排除文獻(xiàn)29篇。閱讀全文行復(fù)篩排除結(jié)局指標(biāo)不符或記錄不詳9篇，復(fù)篩共排除文獻(xiàn)9篇。不符合納入標(biāo)準(zhǔn)文獻(xiàn)共計(jì)104篇，共納入24篇文獻(xiàn)[11-34]。所有納入研究的基本特征符合納入標(biāo)準(zhǔn)，具有良好的可比性(見表3)。其中有8篇文獻(xiàn)的研究對象為非小細(xì)胞肺癌患者，余研究皆為肺癌患者。納入的文獻(xiàn)NOS評分均在5分以上，研究地區(qū)包括中國、韓國及美國。

表3 肺癌合并糖尿病患者放射性肺炎相關(guān)性的Meta分析的基本特征

2.2納入研究的基本特征：納入24篇文獻(xiàn)于2009年～2019年發(fā)表，均為病例對照研究，最終納入24篇病例對照研究，共3 718例肺癌，其中非小細(xì)胞肺癌1 125例。病例組放射性肺炎發(fā)生率為41.79%，高于對照組的18.40%，且差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，其OR=2.86，95%CI[2.39,3.42]，P<0.001。11篇文獻(xiàn)均報(bào)道了各級放射性肺炎發(fā)病情況，6篇文獻(xiàn)報(bào)道肺癌合并糖尿病患者中血糖控制水平(血糖水平控制在<7.0 mmol/L為血糖控制較好組，血糖水平控制在≥7.0 mmo/L為血糖控制較差組)與放射性肺炎的相關(guān)性，4篇文獻(xiàn)報(bào)道了肺癌合并糖尿病患者中糖尿病病程(糖尿病病程11～12年及>5年為糖尿病病程較長組，糖尿病病程8～10年及<5年為糖尿病病程較短)與放射性肺炎的關(guān)系。見圖1。

圖1 肺癌合并糖尿病與肺癌未合并糖尿病放射性肺炎發(fā)生率

2.3Meta亞組分析

2.3.1各級放射性肺炎的發(fā)生率：11篇文獻(xiàn)均報(bào)道了各級放射性肺炎的發(fā)生率，共362例，其中1級放射性肺炎24例，2級放射性肺炎222例，3級放射性肺炎77例，4級放射性肺炎29例，5級放射性肺炎1例。1～4級放射性肺炎發(fā)生率兩組間均無統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性，行固定效應(yīng)模型分析。見圖2。圖3～6示1～4級放射性肺炎發(fā)生率病例組均高于對照組，但4級放射性肺炎發(fā)生率中，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.18>0.05)，余1～3級放射性肺炎發(fā)生率分別為17.65% VS 4.55%、25.10% VS 12%、7.98% VS 4.67%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，OR及95%CI分別為：4.11[1.55，10.91]、2.97[2.16，4.08]、1.75[1.09，2.81]，P<0.05。

圖2 1級放射性肺炎的發(fā)生率

圖3 2級放射性肺炎的發(fā)生率

2.3.2肺癌合并糖尿病患者中血糖控制水平與放射性肺炎的相關(guān)性：有6篇文獻(xiàn)報(bào)道了肺癌合并糖尿病患者中血糖控制水平與放射性肺炎的相關(guān)性，共有肺癌合并糖尿病患者306例，其中血糖控制較好組197例，血糖控制較差組109例。各研究間存在統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性的可能性小(P=0.79，I2=0)，故采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析(見圖7)。結(jié)果顯示，肺癌合并糖尿病患者中，血糖控制較好的患者放射性肺炎發(fā)生率低于血糖控制較差的患者(29.44% VS 55.05%)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(OR=0.34，95%CI：0.21～0.55，P<0.01)。

圖7 糖尿病病程對放射性肺炎的影響

2.3.3肺癌合并糖尿病患者中糖尿病病程與放射性肺炎的關(guān)系：有4篇文獻(xiàn)報(bào)道了肺癌合并糖尿病患者中糖尿病病程與放射性肺炎的相關(guān)性，共有肺癌合并糖尿病患者206例，其中糖尿病病程較長組122例，糖尿病病程較短組84例。差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.05)。

圖4 3級放射性肺炎的發(fā)生率

圖5 4級放射性肺炎的發(fā)生率

圖6 血糖控制水平對放射性肺炎的影響

2.4納入研究的偏倚評估及敏感性分析：所有納入文獻(xiàn)采用逐一排除的方法進(jìn)行敏感性分析，任一納入的研究被排除后在相應(yīng)的效應(yīng)模型中數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)分析結(jié)果與原來的相同，OR值相似，說明納入文獻(xiàn)穩(wěn)定性較好。對文中納入的24篇文獻(xiàn)進(jìn)行漏斗圖的繪制，漏斗圖中大部分點(diǎn)都均勻分布在可信區(qū)間內(nèi)(圖8)，結(jié)論較可靠。

圖8 肺癌合并糖尿病患者放射性肺炎相關(guān)性meta分析漏斗圖

3 討論

肺癌患者75%確診時(shí)已屬中晚期，失去手術(shù)根治時(shí)機(jī)，放療成為主要治療手段，部分患者不耐受，出現(xiàn)劑量限制性毒副反應(yīng)放射性肺炎，有統(tǒng)計(jì)資料表明≥2級放射性肺炎發(fā)病率達(dá)7.0%～32.0%，其中致死性肺炎發(fā)病為0%～2.0%，放射性肺炎不僅影響治療持續(xù)性，還嚴(yán)重?fù)p害患者生命質(zhì)量，甚至可致死亡[35]。糖尿病是慢性疾病之一，會對患者全身的免疫系統(tǒng)造成影響，加重肺癌患者的臨床癥狀。同時(shí)會增加患者經(jīng)放療后放射性肺炎的發(fā)生率，對患者的治療以及預(yù)后造成不良的影響[36]。潘春玲等通過對患有糖尿病的肺癌患者66人進(jìn)行隨訪觀察，結(jié)果顯示病例組放射性肺炎的發(fā)病危險(xiǎn)是對照組的2.73倍，2、3級放射性肺炎病例組與對照組的放射性肺炎發(fā)生率分別為2.3、3.29倍[11]。

本研究結(jié)果同樣表明，肺癌合并糖尿病患者放射性肺炎總發(fā)生率及1級、2級、3級放射性肺炎發(fā)生率均高于肺癌未合并糖尿病患者，血糖控制水平較好患者放射性肺炎發(fā)生率低于血糖控制較差者，以上差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。在對糖尿病病程長短的分析上，本研究提示兩組差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

分析可能存在的機(jī)制分析如下：①放射性肺炎的發(fā)生機(jī)制主要有細(xì)胞因子、靶細(xì)胞理論和自由基等幾種學(xué)說，其中細(xì)胞因子學(xué)說最受關(guān)注，電離輻射引起肺內(nèi)效應(yīng)細(xì)胞即肺泡巨噬細(xì)胞、Ⅱ型肺泡上皮細(xì)胞、成纖維細(xì)胞和血管內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生釋放多種細(xì)胞因子，啟動成纖維細(xì)胞的增殖分裂，導(dǎo)致膠原蛋白的大量合成，最終形成肺間質(zhì)的膠原沉積，血管壁增厚閉合進(jìn)而發(fā)生肺組織的纖維化[37]。②對于肺癌合并糖尿病患者而言，呼吸道黏液纖毛的清除功能有所降低，并在自主神經(jīng)病變情況下明顯縮小了患者副交感神經(jīng)調(diào)節(jié)支氣管活動的張力，可導(dǎo)致患者發(fā)生支氣管痙攣并導(dǎo)致患者血管壁通透性增加，導(dǎo)致患者放射性肺炎發(fā)生部位炎性滲出加重并導(dǎo)致患者呼吸道分泌物潴留情況發(fā)生，促進(jìn)了患者局部病原體感染及繁殖，促使放射性肺炎發(fā)生率明顯增加[38]。③激素是治療放射性肺炎的主要藥物，但激素的應(yīng)用對糖尿病患者血糖控制和胰島素的使用劑量帶來不利影響，也會直接影響肺癌的治療效果。我國藥典和許多研究結(jié)果均表明，糖尿病患者應(yīng)禁用或慎用激素[39-40]。

因此，為伴有糖尿病的肺癌患者實(shí)施放射性治療之前，應(yīng)積極采取有效的措施來控制患者的血糖。以此降低患者放射性肺炎的發(fā)生率，提高治療效果，提高患者的生活質(zhì)量。盡量減少患者遭受的病痛的以及死亡。

本研究共納入的24篇文獻(xiàn)不存在異質(zhì)性，通過繪制漏斗圖及逐篇排除分析，證實(shí)了24個研究間不存在發(fā)表偏倚。但是本研究在客觀上仍存在局限性：檢索文獻(xiàn)的語言限于中英文且納入英文文獻(xiàn)較少，只有2篇，可能存在一定的語言偏倚；在進(jìn)行放射性肺炎亞組分析時(shí)，有11篇研究了各級放射性肺炎與肺癌合并糖尿病的關(guān)系，有6篇研究了糖尿病血糖控制水平與放射性肺炎發(fā)生率的關(guān)系，有4篇研究了糖尿病病程與放射性肺炎發(fā)生率的關(guān)系，所納入文獻(xiàn)較少，結(jié)果可能會產(chǎn)生一定的偏倚。

綜上所述，糖尿病為肺癌患者發(fā)生放射性肺炎的易感因素，臨床醫(yī)師在制定放療計(jì)劃和確定放療劑量時(shí)，應(yīng)充分考慮到這一重要因素；控制空腹血糖水平在正常范圍內(nèi)，有利于控制伴有糖尿病的肺癌患者放射性肺炎的發(fā)病率。這需要開展更多的大樣本高質(zhì)量研究來進(jìn)一步證實(shí)。