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        胃癌組織中CSN6的表達及臨床意義

        2021-06-17 14:30:30卓長華林瑞榕張和軍楊春康
        吉林醫(yī)學 2021年6期
        關(guān)鍵詞:胃癌

        卓長華,阮 強,林瑞榕,張和軍,楊春康

        (1.福建省腫瘤醫(yī)院,福建醫(yī)科大學附屬腫瘤醫(yī)院胃腸腫瘤外科,福建 福州 350014;2.福州大學化學學院生物與醫(yī)藥專業(yè)2020級,福建 福州 350108;3.福建省腫瘤醫(yī)院,福建醫(yī)科大學附屬腫瘤醫(yī)院病理科,福建 福州 350014)

        胃癌發(fā)病率在所有惡性腫瘤中位居第四位,死亡率僅次于肺癌[1]。我國是胃癌高發(fā)區(qū),由于早期胃癌缺乏特異性的臨床表現(xiàn),且我國胃鏡篩查尚未普及,約50%~70%的患者發(fā)現(xiàn)時處于中晚期[2]。近年來,盡管外科及輔助治療取得重大進展,但胃癌惡性度高,切除后仍易發(fā)生復發(fā)和轉(zhuǎn)移。明確侵襲轉(zhuǎn)移的分子機制,對提高早期診斷、開發(fā)新的治療靶點藥物具有重要意義。

        組成型光形態(tài)發(fā)生因子9信號復合體亞基(Constitutive photomorphogenesis 9 signalosome,CSN)是動植物進化過程中高度保守的多亞基蛋白復合體,與26S蛋白酶體的19S“蓋子”亞復合體同源,是泛素-蛋白酶體通路的調(diào)節(jié)因子。CSN由8個亞基(CSN1-CSN8)組成,在多種真核生物中對蛋白質(zhì)降解、信號轉(zhuǎn)導和調(diào)節(jié)細胞周期具有重要意義[3]。CSN6是CSN的亞基之一,在多種腫瘤中表達異常增高,并促進腫瘤進展[4]。目前CSN6與胃癌的關(guān)系尚未明確,本研究探討CSN6在胃癌組織中的表達及其臨床意義,現(xiàn)報告如上。

        1 資料與方法

        1.1一般資料:收集2019年11月~2020年2月我院手術(shù)切除的30例新鮮胃癌及癌旁組織,采用Western blot法對CSN6蛋白進行定量分析。選取2014年1月~2015年9月我院病理科存檔的170例胃癌組織及癌旁正常石蠟組織,所有患者均行根治性切除手術(shù),采用免疫組化對CSN6蛋白進行定性分析。本次研究經(jīng)過本院醫(yī)學倫理委員會同意。

        1.2主要試劑:CSN6兔抗人多克隆抗體購自美國Santa Cruz公司,二抗及DAB顯色試劑盒購自福州邁新生物技術(shù)開發(fā)公司,Western blot試劑購自上海碧云天生物技術(shù)有限公司。

        1.2實驗方法:Western blot法定量檢測CSN6蛋白的表達 將新鮮的胃癌及癌旁組織研碎加入RIPA細胞溶解液提取蛋白,低溫高速離心提取總蛋白,BCA蛋白試劑盒檢測蛋白濃度。將等量的總蛋白在SDS聚丙烯酰胺凝膠上進行電泳,轉(zhuǎn)膜至PVDF膜。5%的脫脂牛奶室溫封閉2 h,加入一抗(稀釋比1∶1 000)4 ℃孵育過夜,辣根過氧化物酶標記的二抗室溫孵育2 h。以GAPDH作為內(nèi)參,用Image J軟件對條帶灰度值掃描分析,對蛋白進行半定量分析。

        免疫組化法定性檢測CSN6蛋白的表達 將石蠟標本以4 μm切片,常規(guī)二甲苯脫蠟,梯度酒精再水合,枸櫞酸鈉溶液高溫修復抗原,3%H2O2阻斷內(nèi)源性過氧化物酶的活性,加入一抗(稀釋比1∶1 000)在4 ℃孵育過夜,二抗37 ℃孵育30 min,DAB溶液顯色,蘇木精復染,中性樹膠封片,顯微鏡下觀察。結(jié)果判讀:CSN6主要定位于細胞質(zhì)。根據(jù)細胞染色強度計分:不著色為0分,淺黃色為1分,棕黃色為2分,棕褐色為3分;根據(jù)陽性細胞所占百分比計分:0~25%為1分,26%~75%為2分,>75%為3分;兩項得分相加:<3分為陰性表達,≥3分為陽性表達。

        2 結(jié)果

        2.1CSN6蛋白在胃癌新鮮組織中的表達情況:新鮮胃癌組織中CSN6的表達量為1.821±0.421,高于癌旁正常組織的0.976±0.311,差異有統(tǒng)計學意義(t=9.326,P<0.05)。見圖1。

        注:1~3為胃癌組織,4~6為胃癌旁黏膜組織

        2.2CSN6蛋白在胃癌石蠟組織中的表達情況:CSN6蛋白在胃癌及相應癌旁組織中的陽性表達率分別為55.3%和28.8%(χ2=24.440,P<0.05),兩組差異具有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。見圖2~3。胃癌中,CSN6的表達與性別、年齡、腫瘤部位、身體質(zhì)量指數(shù)(Body Mass Index,BMI)、分化程度、神經(jīng)浸潤、脈管癌栓、腫瘤大小、手術(shù)方式無關(guān),差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05),與胃癌的浸潤深度、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、病理分期有關(guān),差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。見表1。

        表1 CSN6與臨床病理特征的關(guān)系

        圖2 CSN6在胃癌組織中表達表達陽性(SP×400倍)

        CSN6陽性患者的5年生存率為41.6%,低于陰性患者的60.1%(χ2=10.310,P=0.001),見圖4。單因素分析表明CSN6、分化程度、腫瘤大小、神經(jīng)浸潤、脈管癌栓、浸潤深度、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、病理分期與患者預后有關(guān)。多因素分析表明,CSN6、分化程度、浸潤深度、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、病理分期是胃癌預后的獨立危險因素,差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。見表2。

        表2 臨床病例特征與預后的關(guān)系

        圖3 CSN6在癌旁正常組織中表達陰性(SP×400倍)

        圖4 胃癌組織中CSN6表達陽性、陰性患者生存曲線

        3 討論

        胃癌的發(fā)生、發(fā)展是一個多基因、多因素、多階段的緩慢發(fā)展過程,其中基因突變及異常表達在腫瘤的形成、侵襲、轉(zhuǎn)移、腫瘤復發(fā)和耐藥等方面起著重要作用[5]。對于中晚期胃癌,單純手術(shù)切除療效往往欠佳。近年來,靶向治療成為胃癌治療的熱點,因此,需要進一步探索新的分子生物指標用于監(jiān)測胃癌預后和治療。

        CSN是進化保守的多蛋白復合體,存在于所有真核生物中。CSN通過調(diào)節(jié)泛素介導的蛋白質(zhì)降解在細胞生長和發(fā)育過程中起重要作用,如細胞周期調(diào)控、信號轉(zhuǎn)導、轉(zhuǎn)錄激活和腫瘤發(fā)生。在CSN亞基中,CSN6含有MPN(Mpr1p和Pad1p N-終端)結(jié)構(gòu)域的亞基,對調(diào)節(jié)依賴MPN末端結(jié)構(gòu)域的蛋白酶體相關(guān)活性起至關(guān)重要的作用[6]。CSN6在人類多種惡性腫瘤中均出現(xiàn)過表達,在上尿路上皮癌患者中,CSN6陽性患者術(shù)后的復發(fā)率高于陰性患者,生存時間比陰性患者低[7]。胰腺癌中,CSN6的表達和血清糖類抗原19-9表達水平呈正相關(guān),CSN6高表達的患者總生存期較短[8]。CSN6可促進子宮內(nèi)膜癌細胞的增殖、侵襲和遷移[9]。CSN6在口腔鱗癌細胞系和組織中均顯著上調(diào),與淋巴結(jié)、遠處轉(zhuǎn)移和不良預后密切相關(guān)[10]。然而CSN6在胃癌組織中的表達尚未研究。

        本研究中,無論是定量還是定性分析,胃癌組織中CSN6的表達比癌旁組織增多,說明CSN6參與胃癌的發(fā)生。胃癌的浸潤深度越深、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移陽性、病理分期越高,CSN6的陽性率越高,表明CSN6參與胃癌的進展。CSN6陽性患者的5年生存率低于陰性患者,是判斷胃癌預后的獨立危險因素,因此,建議術(shù)后胃癌標本進行常規(guī)免疫組化檢測,對陽性患者進行更積極的輔助治療及復查。

        CSN6致癌的作用機制尚未完全統(tǒng)一,目前可能的原因為:P53激活后參與誘導細胞周期凋亡,超過50%的人類惡性腫瘤與p53功能缺失、突變有關(guān)。E3泛素蛋白連接酶(MDM2),在細胞遷移、DNA修復和細胞信號傳遞等方面發(fā)揮重要作用,同時也是p53抑癌基因的重要負調(diào)控因子。CSN6中的MPN結(jié)構(gòu)域與MDM2癌蛋白直接相互作用,引起p53抑癌基因的功能受到抑制,因此,CSN6被認為會直接促進腫瘤的發(fā)生[11]。CSN6過表達導致14-3-3σ表達下調(diào),從而激活Akt,促進細胞存活。此外,CDK抑制劑P57具有調(diào)控細胞分裂周期以避免細胞過度分裂作用,CSN6是p57的重要負性調(diào)節(jié)因子,CSN6的過度表達導致癌細胞中p57表達降低,從而促進細胞生長、分裂[12]。

        本研究不足之處,樣本量相對較小,且為單中心進行回顧性研究。并未檢測血清CSN6的表達情況,無法判斷血清中CSN6的表達與預后的關(guān)系。

        總之,CSN6在胃癌的發(fā)生發(fā)展中起到重要作用,是判斷腫瘤預后的重要分子生物,同時也是防治胃癌的潛在靶點。

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