人類大腦進(jìn)化的基因組調(diào)控機(jī)制

人類大腦起源于漫長的生命進(jìn)化過程，其最顯著的改變是大腦的認(rèn)知功能，反映在腦容量的顯著擴(kuò)大和腦結(jié)構(gòu)的高度精細(xì)化。人類進(jìn)化過程中，哪些遺傳改變造就了人類大腦是國際科學(xué)界長期力圖解決的科學(xué)問題。所有器官包括大腦的形成都是通過發(fā)育過程來實(shí)現(xiàn)的。人類獨(dú)特的腦發(fā)育模式源于在進(jìn)化過程中基因組不斷積累的功能性突變。然而，由于物種間存在數(shù)以百萬計(jì)的序列差異，而其中只有少數(shù)的關(guān)鍵差異才具有重要的功能效應(yīng)，如何將基因組中的關(guān)鍵序列差異與腦發(fā)育的調(diào)控改變之間建立因果聯(lián)系并解析其中的分子調(diào)控機(jī)制是頗具挑戰(zhàn)性的課題。靈長類動(dòng)物作為生物學(xué)和醫(yī)學(xué)研究模型已有近百年的歷史。獼猴與人類具有較近的親緣關(guān)系，在人類大腦的起源、發(fā)育機(jī)制和腦疾病的研究中，獼猴是最理想的動(dòng)物模型。

哺乳動(dòng)物（包括人類）的基因組通常長約2米，折疊在僅有10微米的細(xì)胞核中?；蚪M在細(xì)胞核的三維空間中是有序折疊的。這樣的有序折疊對發(fā)育過程中細(xì)胞的增殖和有序分化是至關(guān)重要的。全基因組染色質(zhì)空間構(gòu)象捕獲（簡稱Hi-C）等最新高通量組學(xué)技術(shù)的開發(fā)為精細(xì)解析大腦發(fā)育過程中基因組的三維組織方式和分子調(diào)控機(jī)制提供了強(qiáng)大的工具。近期，研究者通過學(xué)科交叉合作開展了跨物種腦發(fā)育3D基因組的研究。首先，利用Hi-C技術(shù)構(gòu)建了中國獼猴胎腦神經(jīng)發(fā)育高峰期的高分辨3D基因組圖譜。這是目前包括人類在內(nèi)的靈長類大腦分辨率最高的3D基因組圖譜，可以高精度地解析腦發(fā)育中基因組的空間組織方式。同時(shí)，還解析了獼猴胎腦的轉(zhuǎn)錄組圖譜、染色質(zhì)開放區(qū)圖譜以及染色質(zhì)錨定蛋白CTCF的分布圖譜。綜合這些獼猴胎腦的多組學(xué)圖譜數(shù)據(jù)，研究人員首次構(gòu)建了獼猴胎腦發(fā)育的染色質(zhì)精細(xì)空間構(gòu)象，鑒定了包括染色質(zhì)區(qū)室、染色質(zhì)拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)域（簡稱TAD）以及染色質(zhì)環(huán)(簡稱Loop)等不同尺度的染色質(zhì)構(gòu)象，以及基因組在大腦發(fā)育中發(fā)揮重要作用的調(diào)控元件（如增強(qiáng)子、啟動(dòng)子等）。通過與已發(fā)表的公共數(shù)據(jù)整合，研究人員接著進(jìn)行了跨物種3D基因組的比較（人類、獼猴和小鼠），該研究發(fā)現(xiàn)了數(shù)量眾多的人類特異染色質(zhì)結(jié)構(gòu)，包括499個(gè)人類特異TADs和1266個(gè)人類特異Loops。這些人類特異Loops顯著富集增強(qiáng)子-增強(qiáng)子互作的調(diào)控模式，提示大腦發(fā)育在人類祖先中進(jìn)化出更為精細(xì)的轉(zhuǎn)錄調(diào)控網(wǎng)絡(luò)。（Cell 2021，184:723-740.e21.）

早期人屬與東亞典型直立人的中間狀態(tài)

梅鋪古人類地點(diǎn)位于湖北鄖縣梅鋪鎮(zhèn)杜家溝龍骨洞，地處秦嶺山脈東段南麓。1974年中國科學(xué)院古脊椎動(dòng)物與古人類研究所野外隊(duì)在河南淅川縣調(diào)查時(shí)獲悉梅鋪化石線索，次年發(fā)現(xiàn)4顆人類牙齒，同時(shí)發(fā)現(xiàn)一件石核和20余種哺乳動(dòng)物化石。2016-2017年，研究者通過鈾系年代數(shù)據(jù)和古地磁分析確定其年代為距今78-99萬年，即早更新世。通過傳統(tǒng)的形態(tài)觀測、micro-CT和幾何形態(tài)測量發(fā)現(xiàn)：1）梅鋪古人類牙齒表現(xiàn)出與早期人屬成員近似的特征，包括上中門齒中等程度的鏟形、舌側(cè)光滑；上第四前臼齒較寬的舌側(cè)尖；上第一臼齒近似方形的齒冠外輪廓；2）梅鋪古人類牙齒又表現(xiàn)出與東亞晚期直立人接近的特征，包括上中門齒中等程度的唇側(cè)面近遠(yuǎn)中隆起；下中門齒較強(qiáng)的唇側(cè)面近遠(yuǎn)中隆起。總體上來講，梅鋪古人類牙齒表現(xiàn)出來的特征使得其處于早期人屬或早期直立人和東亞晚更新世直立人的中間狀態(tài)。研究將梅鋪古人類與歐亞大陸早期直立人甚至非洲早期人屬成員、東亞發(fā)現(xiàn)的晚期直立人聯(lián)系起來，在一定程度上彌補(bǔ)了因材料的稀缺和保存狀況不佳而導(dǎo)致的我們對東亞早更新世古人類形態(tài)特點(diǎn)和演化地位的認(rèn)識(shí)不足。（Journal of Human Evolution 2021, 151,https://doi.org/10.1016/j.jhevol.2020.102924）

20萬年前古人類的石器技術(shù)與生態(tài)適應(yīng)

中國黃土高原的“黃土-古土壤序列”不僅完整地保留了第四紀(jì)冰期-間冰期多旋回的古氣候記錄，同時(shí)蘊(yùn)含著豐富的古人類文化遺存。甘肅張家川縣楊上舊石器遺址于2013年開始發(fā)掘，發(fā)掘面積約12平方米，揭露近6米厚的多個(gè)含舊石器文化遺物的層位。遺址年代跨度在距今約22萬年到10萬年前，是目前黃土高原西部發(fā)現(xiàn)的年代最早的舊石器遺址之一。遺址多個(gè)文化層代表了古人類對遺址長時(shí)間較為持續(xù)性的利用，對揭示黃土高原西部古人類與環(huán)境的互動(dòng)過程具有重要價(jià)值。通過對遺址三個(gè)主文化層（距今約20-15萬年）石制品技術(shù)特征的統(tǒng)計(jì)分析與層位間歷時(shí)性演變的研究，發(fā)現(xiàn)楊上遺址石制品以脈石英為主要原料，間冰期石制品組合體現(xiàn)出石制品“裝備地點(diǎn)”技術(shù)組織策略的特征，對于原料的開發(fā)利用程度也相對較低，顯示出低頻流動(dòng)的生活模式，遺址利用也較為長期和穩(wěn)定；冰期體現(xiàn)了石制品“裝備個(gè)人”的技術(shù)組織特征，對于原料的開發(fā)利用程度增加，優(yōu)質(zhì)原料占比也有顯著增加，反映了黃土高原西部的古人類通過增加流動(dòng)頻率與覓食距離來應(yīng)對氣候干冷化加劇的資源斑塊化，遺址每次的利用時(shí)間也可能隨之下降。（Quaternary Research, 2021,https://doi.org/10.1017/qua.2020.114）