閆國軍 劉 剛 姬忠賀 杜雪梅 李 雁,*

(1. 首都醫(yī)科大學附屬北京世紀壇醫(yī)院腹膜腫瘤外科，北京 100038； 2. 首都醫(yī)科大學附屬北京世紀壇醫(yī)院病理科， 北京 100038)

惡性間皮瘤是一類主要原發(fā)于腹膜和胸膜的罕見惡性腫瘤。研究[1]表明，惡性間皮瘤的發(fā)生與石棉接觸密切相關，美國惡性間皮瘤發(fā)病率4.5/100萬，由于近年來石棉應用的減少，惡性間皮瘤的發(fā)病有下降趨勢。我國胸膜間皮瘤的發(fā)病率為0.3/10萬-0.5/10萬，腹膜發(fā)病僅次于胸膜發(fā)病[2]。由于發(fā)病率低，無特異性表現(xiàn)，早期診斷困難，導致誤診率較高，延誤治療時機，臨床預后差。

由于惡性間皮瘤可累及胸腹腔多個臟器，無法根治，惡性間皮瘤的傳統(tǒng)治療原則是姑息治療。行胸腹腔結節(jié)穿刺或胸腹腔鏡探查活檢，獲得病理診斷，然后進行姑息性化學藥物治療(以下簡稱化療)加支持治療。如果出現(xiàn)嚴重的惡性胸腔積液或腹腔積液，則有限引流加胸腹腔內(nèi)注射藥物治療，控制癥狀，進行姑息支持治療，在此種治療模式下，中位生存期僅為6～12個月[3]。

進入21世紀后，惡性間皮瘤的治療模式發(fā)生了很大轉變，尤其是針對惡性腹膜間皮瘤，治療原則已經(jīng)上升為積極徹底手術聯(lián)合圍手術期輔助化療，主要治療技術是手術中行腫瘤細胞減滅術(cytoreductive surgery, CRS)加腹腔熱灌注化療(hyperthermic intraperitoneal chemotherapy, HIPEC)，同時配合術后輔助化療。Verma等[4]研究發(fā)現(xiàn)，采取以CRS+HIPEC為基礎的綜合治療策略，患者可有明顯生存獲益。本中心收治了1例同時發(fā)生腹膜-胸膜惡性間皮瘤的患者，采用CRS+術中胸腹腔熱灌注化療(hyperthermic intrapleural-intraperitoneal chemotherapy,HIPPEC)聯(lián)合術后胸腔灌注化療(intrapleural perfusion chemotherapy, IPC)加系統(tǒng)化療模式治療，截至2020年3月，無病生存超過45個月，臨床療效顯著，現(xiàn)報道如下。

1 臨床資料

1.1 病例資料

患者女性,49歲,因“腹脹半年，咳嗽伴氣短1個月，發(fā)現(xiàn)胸腹腔積液半個月”于2016年6月21日轉入本院。2016年1月出現(xiàn)無明顯誘因腹脹，后腹脹逐漸加重，2016年6月1日出現(xiàn)咳嗽伴胸悶氣短，進行性加重。2016年6月7日行腹部超聲檢查提示“胸腹腔積液”。胸部X線片提示右側大量胸水，胸部電子計算機斷層掃描(computed tomography,CT)檢查提示右肺中葉及下葉炎癥改變，腹部CT提示腹水，不除外腹膜轉移病變。行胸腔閉式引流術，引出血性胸水；同時行經(jīng)陰道后穹隆穿刺抽取盆腔積液，為血性腹水，細胞學檢查發(fā)現(xiàn)腫瘤細胞(胸水)，病理提示可能為腺上皮或間皮源性。CA125 468.2 U/mL，正電子發(fā)射計算機斷層顯像(positron emission tomography,PET)/CT檢查提示：腹盆腔多處腹膜結節(jié)樣增厚，代謝增高；腹部腸系膜彌漫增厚伴代謝增高；考慮惡性，腹膜多發(fā)轉移可能，左側附件實性病變伴異常代謝，不除外原發(fā)腫瘤性病變。同時胸水涂片經(jīng)解放軍總醫(yī)院病理會診：考慮間皮瘤?；颊咭浴案鼓盒阅[瘤”轉入院。既往體健。體格檢查見右側可見胸腔閉式引流管，雙肺呼吸音清，未聞及干濕性啰音，腹部略膨隆，移動性濁音(±)。

實驗室檢查：糖類抗原199(carbohydrate antigen199,CA199) 19.2 U/mL，CA125 341.6 U/mL，CA153 17.4 U/mL，癌胚抗原1.03 ng/mL，甲胎蛋白3.75 ng/mL，CA724 0.73 ng/mL。

腹部增強CT(2016年6月21日，本院)：1)腹膜多發(fā)、多部位軟組織結節(jié)，盲腸腸系膜側異常強化結節(jié)，腹盆腔積液(圖1A～B)；2)冠狀位CT可見小腸積氣，腹盆腔大量積液，腸系膜多發(fā)結節(jié)，右側膈肌增厚(圖1C)；3)考慮子宮多發(fā)肌瘤，右附件區(qū)占位。

胸部CT平掃+增強：右心膈角結節(jié)，轉移瘤？考慮雙肺炎癥，左肺下葉結核，前縱膈縮減，考慮殘余胸腺(圖1D)。

圖1 患者術前胸腹部CT檢查

全消化道造影(2016年06月28日，本院)：胃大彎改變，腹腔占位，粘連不除外，小腸運動過快，右膈膨隆，少量盆腔積液。

初步診斷：腹膜惡性間皮瘤,胸膜惡性間皮瘤,腹腔積液,胸腔積液。

1.2 方法

入院完善相關檢查后，腹膜癌綜合治療團隊討論，患者惡性間皮瘤診斷成立，考慮腹腔為原發(fā)部位，右側胸膜為腫瘤侵透膈肌形成的同時性轉移，累及胸膜引起胸腔積液，考慮胸膜為轉移病灶，且病灶位于右側心膈角，經(jīng)腹手術切開膈肌可同時處理胸膜腫瘤；術前各項檢查未見遠處轉移，無手術絕對禁忌證。可考慮行剖腹探查，CRS+HIPPEC。切除腫瘤獲取明確病理診斷，同時減輕腫瘤負荷，配合術中胸腹腔聯(lián)合熱灌注化療，爭取控制腫瘤生長，緩解患者癥狀，提高患者生存質量，延長生存。

2016年6月30日在全身麻醉下行剖腹探查+CRS+HIPPEC。腹腔探查：腹盆腔大量黃色腹水，總量約2 000 mL，緩慢吸凈腹水，大網(wǎng)膜(圖2A)、雙側膈肌腹膜、兩側結腸旁溝腹膜、闌尾、結腸及腸系膜表面(圖2B)、盆底腹膜表面(圖2C)、小腸系膜表面(圖2D)可見大量大小不等腫瘤結節(jié)，最大者位于大網(wǎng)膜上，直徑約6 cm，腫瘤呈菜花狀，右側膈肌腹膜腫瘤侵犯膈肌實質，脾門可見片狀腫瘤組織侵犯，腹膜癌指數(shù)(peritoneal cancer index，PCI)[5]評分27 分，于大網(wǎng)膜上剔除腫瘤結節(jié)1枚，送冰凍病理，結果回報傾向于間皮瘤，術中診斷腹膜惡性間皮瘤，遂決定行CRS+HIPPEC術。

圖2 患者術中所見腹膜間皮瘤主要特點

腹腔腫瘤切除：切除肝圓韌帶、大網(wǎng)膜(圖3A)、脾臟、全子宮+雙附件+盆底腹膜、右半結腸，切除雙側膈肌表面腫瘤及部分膈肌(圖3B)，電刀燒灼滅活腸系膜及腸壁表面腫瘤(圖3C、D)，術后細胞減滅程度 (completeness of cytoreduction，CC)評分為1分。

圖3 患者完成手術后的腹腔所見

胸腔腫瘤切除：切開右側膈肌，探查發(fā)現(xiàn)右側心膈角處腫物，約1.0 cm×2.0 cm，切除腫物及部分受累膈肌。

CRS完成后，行開放式HIPPEC，化療藥物為順鉑120 mg、絲裂霉素30 mg，分別溶解于3 000 mL 0.9%(質量分數(shù))氯化鈉注射液(以下簡稱生理鹽水)中，加熱至43 ℃，以400 mL/min流量，行持續(xù)熱灌注化療各 30 min。體管置于膈肌下方，使化療藥液在腹腔及右側胸腔內(nèi)充分循環(huán)。HIPPEC結束，修補膈肌并放置胸腔閉式引流，行消化道重建，回結腸端側吻合。術后對癥支持并康復治療，恢復過程順利，術后13 d出院。

術后病理檢查(大體標本，圖4A)：肝圓韌帶、膈肌腫瘤、大網(wǎng)膜、脾、全子宮+雙附件+盆腔病損+左結腸旁溝、胸腔腫物、右胸腔肋膈角腫物。

組織學病理：上皮型惡性間皮瘤(圖4B)，累及肝圓韌帶、膈肌腫瘤、右胸腔肋膈角、回盲部、闌尾漿膜層、大網(wǎng)膜、脾、子宮、雙附件、胸腔(圖4C)，未見脈管瘤栓及神經(jīng)侵犯，淋巴結未見轉移癌(0/16)。

免疫組化結果：CK(+)，CAM5.2(+)，VIM(+)，Calretinin(+)(圖4D)，MC(+)，CK7(+)，CK20(-)，CA125(+)，WT-1(+)，ER(-)，PR(部分+)，P53(+)，CK5/6(+)(圖4E)，Ki-67(8%)(圖4F)，Pax8(-)，CDX2(-)。

圖4 患者腫瘤標本的病理學特點

術后輔助靜脈化療：2016年8月2日、2016年8月23日、2016年9月14日、2016年10月12日分別行4個周期培美曲塞+順鉑靜脈化療：培美曲塞800 mg靜脈滴注(IV) +順鉑120 mg IV，每3周一次(q3w)。2017年1月12日行第5周期靜脈化療：培美曲塞800 mg IV，順鉑120 mg IV，q3w。2017年2月9日行第6周期靜脈化療：培美曲塞800 mg IV，順鉑120 mg IV，q3w。

術后胸腔灌注化療：2016年10月31日復查胸片提示,右側胸腔積液較前增多。2016年10月31日行超聲引導下右側胸腔積液置管引流術。胸水細胞學檢查提示可見間皮細胞。引出370 mL深黃色液體。放凈胸水后給予胸腔灌注化療：紫杉醇60 mg D1，D3，順鉑40 mg D2，D4。2016年11月26日給予胸腔灌注化療：紫杉醇120 mg D1，D3，順鉑60 mg D2，D4。

化療結束后行胸腹部CT檢查提示病情平穩(wěn)，未見明顯進展征象。后患者定期復查隨診。

1.3 隨訪及轉歸

截至2020年3月20日，患者一般狀態(tài)良好，無腫瘤復發(fā)征象，無病生存大于45個月，總體生存期超過50個月(圖5)。

圖5 患者治療過程總結

2 討論

惡性間皮瘤來源于間皮細胞，可發(fā)生于胸膜、腹膜、心包膜等處，腹膜發(fā)病僅次于胸膜發(fā)病，居第2位，腹膜惡性間皮瘤大約占所有惡性間皮瘤的10%～20%[6]。國內(nèi)外多是以個案報道的方式報道腹膜惡性間皮瘤同時伴胸膜惡性間皮瘤。Del Gobbo等[7]于2014年曾報道1例同時性胸腹膜惡性間皮瘤病例，進行了姑息性化療，預后較差。同時性胸腹膜惡性間皮瘤早期缺乏典型臨床表現(xiàn)，可表現(xiàn)為胸悶、氣短、腹痛、腹脹、胸腹水等[8]，往往不能引起足夠重視，延誤診斷與治療，最終導致預后差，如不積極治療，中位生存期僅為6～9個月[3]。

腹膜惡性間皮瘤伴胸膜惡性間皮瘤由于其同時累及胸膜及腹膜，病變范圍更加廣泛，腫瘤負荷較單純胸膜惡性間皮瘤或腹膜惡性間皮瘤更重，被認為是Ⅳ期腫瘤或腫瘤的終末期，姑息支持治療或姑息化療為主要治療手段，預后極差。手術是使實體腫瘤獲得治愈可能的唯一治療手段。胸膜外全肺切除術(extrapleural pneumonectomy，EPP)和胸膜部分切除術(pleurectomy /decortication，P/D)為針對胸膜惡性間皮瘤常用的手術方式，也是針對胸膜惡性間皮瘤的一種腫瘤細胞減滅術。研究[9-12]表明，EPP或P/D聯(lián)合圍手術期輔助化療，可使惡性胸膜間皮瘤患者明顯獲益，EPP使患者獲益更加明顯，可以達到最大程度的腫瘤細胞減滅，但是有較高的并發(fā)癥發(fā)生率和病死率。Migliore等[13]于2015年對胸膜惡性間皮瘤行CRS+胸腔熱灌注化療(hyperthermic intraoperative intrapleural chemotherapy，HITHOC)進行了初步探討，發(fā)現(xiàn)效果良好，患者獲益明顯。近二十年來，得益于CRS+HIPEC技術的不斷進步，腹膜惡性間皮瘤的患者預后得到明顯改善，CRS+HIPEC已成為腹膜惡性間皮瘤的一種標準治療方式。腹膜惡性間皮瘤為原發(fā)于腹膜的病變，Jin等[14]研究發(fā)現(xiàn)，CRS+HIPEC相比于化療或對癥支持治療，可有效延長患者生存期。綜上，腫瘤細胞減滅術+熱灌注化療在胸膜或腹膜惡性間皮瘤患者的預后中起著非常重要的作用。

無論是針對胸膜惡性間皮瘤的CRS+HITHOC還是針對腹膜惡性間皮瘤的CRS+HIPEC，都遵循最大程度的腫瘤細胞減滅原則，同時聯(lián)合術中的胸腔或腹腔的熱灌注化療，最大程度殺滅腫瘤細胞，力爭達到細胞學水平根治。胸腹腔聯(lián)合腫瘤細胞減滅術+聯(lián)合熱灌注化療為同時性胸腹膜惡性間皮瘤的治療提供了一個思路。但腫瘤細胞減滅術的手術創(chuàng)傷較大，對于同時性胸腹膜惡性間皮瘤的患者，需做好患者的術前評估與篩選，才能使患者獲得最大生存獲益。

本例患者為同時性胸腹膜惡性間皮瘤，病期晚，腫瘤負荷重，如采用傳統(tǒng)治療方式，預計生存期不足1年?；颊咿D診于本中心后，腹腔行CRS達到CC-1，減滅肉眼可見腫瘤，最大程度減輕了腹腔腫瘤負荷。對于胸腔轉移病灶，也采取了CRS，切除轉移灶，減滅腫瘤，術中開放膈肌行胸腹腔聯(lián)合熱灌注化療，從細胞水平減滅腫瘤。胸腹腔聯(lián)合行CRS+HIPPEC，從原發(fā)灶到轉移灶，從組織學層面到細胞學層面，最大程度減輕了腫瘤負荷，為后續(xù)的輔助化療奠定基礎。培美曲塞聯(lián)合順鉑為惡性間皮瘤的一線化療方案[15]。但CRS+HIPEC術后是否行全身化療仍有爭議，Yan等[16]研究發(fā)現(xiàn)，CRS+HIPEC術后行全身化療與未行全身化療的中位生存期分別為76個月和53個月，有延長趨勢，但差異無統(tǒng)計學意義。培美曲塞聯(lián)合順鉑的化療方案對胸膜惡性間皮瘤患者有明顯生存獲益[17]。術后全身化療是在充分減滅腫瘤的基礎上進行，而全身化療由于血腹膜屏障與血胸膜屏障的存在，難以在局部達到較高的藥物濃度。局部灌注化療多用于控制胸腹水，緩解腹脹胸悶等癥狀。此例患者術后再次出現(xiàn)胸水，給予胸腔灌注化療，化療藥物在局部達到較高藥物濃度，進而控制腫瘤進展。CRS+HIPPEC充分降低了腫瘤負荷，輔助系統(tǒng)與局部治療，從而使患者獲得長期生存。

綜上所述，本文報道了CRS+HIPPEC聯(lián)合胸腔灌注加系統(tǒng)化療成功治療1例同時性胸腹膜惡性間皮瘤患者，結合文獻分析，該策略為解決同時性胸腹膜惡性間皮瘤的治療難題并使患者獲得長期無病生存提供了一種治療策略，但其療效和安全性仍需高級別循證醫(yī)學證據(jù)驗證。