胡月青 呂繼輝 王 嬙 馬宗娟 李文杰 母海燕 李 沫 高文超 賈東梅

(北京老年醫(yī)院認知障礙診療中心，北京 100095)

研究[1]表明,阿爾茨海默病(Alzheimer’s disease，AD)和睡眠障礙之間存在雙向影響，即睡眠障礙通過增加腦內(nèi)β淀粉樣物質(zhì)的沉積提高了AD的患病風險，AD患者隨病情加重逐漸導致睡眠調(diào)節(jié)通路上關(guān)鍵部位退化或者神經(jīng)遞質(zhì)分泌異常而造成睡眠障礙。睡眠障礙不僅加劇了AD患者的認知和社會功能減退，而且增加家屬和醫(yī)護人員的照護難度及患者的住院頻率和費用，給個人、家庭及社會帶來巨大的經(jīng)濟和精神負擔[2]。因此，睡眠障礙是AD患者治療目標的重點之一。

對AD患者伴發(fā)的睡眠障礙，指南[3]推薦首選非藥物治療。單用一種非藥物干預方法療效有限，國外學者嘗試將不同的非藥物療法聯(lián)合起來干預AD患者的睡眠障礙，結(jié)果發(fā)現(xiàn)不同的非藥物療法組合比單一療法的療效更佳[4]。音樂療法和強光治療是目前研究較多的兩種非藥物療法，均有改善睡眠質(zhì)量的臨床應用報道[5-6]，二者分別通過聽覺和視覺傳導通路調(diào)節(jié)大腦皮質(zhì)興奮性和神經(jīng)遞質(zhì)傳導系統(tǒng)，進一步調(diào)節(jié)生物節(jié)律和褪黑素及其受體變化而改善睡眠質(zhì)量。但目前國內(nèi)外仍缺乏將二者聯(lián)合應用于AD患者睡眠障礙的臨床試驗，因此，本研究擬以隨機對照的方法探討音樂療法聯(lián)合強光治療對中、重度AD患者睡眠障礙的效果，以期為AD患者睡眠障礙的非藥物干預提供參考依據(jù)。

1 對象與方法

1.1 研究對象

選取2018年11月至2020年11月北京老年醫(yī)院老年認知障礙診療中心收治的伴有睡眠障礙的120名AD患者為研究對象。入選標準：①睡眠障礙符合國際睡眠障礙分類診斷和編碼手冊(International Classification of Sleep Disorders, ICSD-2)[7]中的癡呆相關(guān)睡眠障礙的診斷標準；AD符合國際疾病分類第10版(International Statistical Classification of Diseases，10th Revision，ICD-10)[8]和美國精神障礙診斷和統(tǒng)計手冊第四版(Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders，4th Edition，DSM-IV)[9]中AD型癡呆診斷標準，同時滿足臨床癡呆評定量表評分≥2分；②年齡≥60歲，能配合音樂療法和/或強光治療；③如正在服用AD治療藥物，則需藥物服用已≥4周，且在治療期間無藥物劑量調(diào)整。排除標準：①因其他軀體疾病繼發(fā)的睡眠障礙；②有嚴重心、肺、肝、腎功能異常、眼科疾病、嚴重耳聾及皮膚病者。

1.2 分組方法

由專人將患者應用隨機數(shù)字表法分組。首先，根據(jù)預計入組的120例患者按將來的入院順序從1到120編號，并記錄于檔案袋正面。然后選取隨機數(shù)字表的任意行任意列為起始點，起始點的隨機數(shù)字對應記錄在編號為1的檔案袋編號下面，沿起始點行或列記錄剩下119個隨機數(shù)字對應數(shù)。最后，將隨機數(shù)字由小到大進行排序，平均分成4等份，即：常規(guī)治療組(對照組)、音樂組、強光組、音樂和強光聯(lián)合治療組(聯(lián)合組)，每組30例。待受試者入院時，根據(jù)其入院順序號分配到相應的組別。該研究方案已通過北京老年醫(yī)院倫理委員會審批(批件號：2018-016)，且所有受試者直系親屬簽署由北京老年醫(yī)院倫理委員會提供的知情同意書。

1.3 基線調(diào)查

基線期收集所有受試者的人口學特征(年齡、性別)、藥物使用情況、簡易精神狀態(tài)量表(Mini-mental State Examination, MMSE)評分和Barthel指數(shù)量表(Barthel Index, BI)評分。

1.4 干預方案

對照組僅接受常規(guī)治療，音樂組、強光組和聯(lián)合治療組在常規(guī)治療基礎(chǔ)上分別輔以音樂療法、強光治療、音樂聯(lián)合強光治療，具體方法：①音樂療法：由于受試者為中、重度AD患者，該研究選擇了依從性較高的被動聆聽式音樂療法，即每晚上床后指導患者佩戴耳機，根據(jù)患者既往喜好個性化選擇輕音樂，并將音量控制在30～50 dB，每次持續(xù)時間30 min，連續(xù)治療4周；②強光治療：采用歐盟認證的燈箱(深圳寶明達半導體照明公司，型號:BL-HAPPYCFV-23W)，光譜為全光譜白光，每日上午7:00～10:00在患者床旁進行，光照強度為10 000 Lux，每次照射時間為30 min，連續(xù)治療4周，治療時眼睛與光源距離為0.5 m，從患者眼部上方或側(cè)方照射，以爭取光源最大程度照射患者眼部，但避免光源從患者眼部下方照射或患者直視光源，以免損傷患者視力。

1.5 評價指標

所有受試者在治療前1天、治療4周后第2天測定匹茲堡睡眠質(zhì)量指數(shù)(Pittsburgh Sleep Quality Index, PSQI)，并記錄患者不良反應。PSQI包括主觀睡眠質(zhì)量、入睡時間、睡眠時間、睡眠效率、睡眠紊亂、催眠藥物和日間功能紊亂7個成分，各成分按0～3等級計分，累計各成分得分為PSQI總分，范圍為0～21分，得分越高表明患者睡眠質(zhì)量越差。療效評價指標為PSQI總分和各成分得分的變化。睡眠狀況評估由經(jīng)過統(tǒng)一培訓的受試者的主管醫(yī)生通過臨床觀察，結(jié)合陪護提供的信息綜合完成。

1.6 統(tǒng)計學方法

2 結(jié)果

2.1 4組AD患者基本臨床特征比較

4組AD患者基線期年齡、性別、MMSE、BI評分及藥物使用情況比較，差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，詳見表1。

表1 4組AD患者基線資料比較

2.2 4組患者治療前PSQI總分及各成分比較

治療前4組患者PSQI總分及各成分得分組間比較，差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，詳見表2。

表2 4組患者治療前PSQI總分及各成分得分比較

2.3 4組患者治療后PSQI總分及各成分得分差值組間比較

對4組患者治療前后PSQI總分及其各成分得分差值(治療后-治療前)進行比較，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。經(jīng)LSD兩兩比較，聯(lián)合治療組催眠藥物得分下降程度高于強光組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，而PSQI總分及其他成分得分差值組間比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。聯(lián)合治療組和強光組在PSQI總分、睡眠質(zhì)量、入睡時間、睡眠時間、睡眠效率及日間功能的得分下降較音樂組和對照組明顯，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。音樂組PSQI總分及催眠藥物得分較對照組下降明顯，差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，但其他成分得分差值與對照組比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05),詳見表3。

表3 4組患者治療后PSQI總分及各成分得分差值比較

2.4 不良反應

整個研究過程中僅BLT組有1例患者第1天接受強光治療時出現(xiàn)輕微頭暈，調(diào)整光照角度后好轉(zhuǎn)，無受試者退出試驗。4組患者治療過程中不良反應的發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學意義(χ2=2.798,P=0.424)。

3 討論

睡眠障礙是AD患者最常見的癥狀之一，可加速患者的認知和身體衰退進程，致使病情進一步惡化。睡眠障礙在中、重度AD患者中更常發(fā)生，顯著影響患者及其照料者的生活質(zhì)量，因此，中、重度AD患者的睡眠障礙應該得到充分關(guān)注和有效治療。目前針對睡眠障礙患者大多采用鎮(zhèn)靜催眠藥物治療，但藥物治療不僅會導致患者藥物依賴，而且會影響患者的日間生活狀態(tài)[10]。本研究利用音樂療法可以通過聽覺系統(tǒng)刺激網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)改善深睡眠，強光治療通過視覺系統(tǒng)調(diào)節(jié)患者生物鐘的原理，對中、重度AD患者同期進行音樂療法和強光治療，從而驗證二者聯(lián)合治療的效果，以期找到改善AD患者睡眠障礙的更佳治療方案。

本研究顯示，相比常規(guī)治療組，在常規(guī)治療基礎(chǔ)上給予個性化的音樂治療可以顯著降低催眠藥物的使用，但在其他方面并無明顯改善，這與蹇正清等[11]的研究結(jié)果不一致，其研究表明積極音樂療法可提高睡眠質(zhì)量、延長睡眠時間、減少夜間覺醒次數(shù)、改善患者的日間功能障礙。導致研究結(jié)果差異的原因可能有：①受試者人群不一致，本研究納入的研究對象為AD患者，而蹇正清等[11]研究既有AD患者又有血管性癡呆患者；②本研究的受試者為中、重度AD患者，認知功能損害較重，年齡較大，聽覺和神經(jīng)系統(tǒng)可能退化較明顯，導致音樂療法的效果欠佳。基于目前的研究證據(jù)，音樂療法改善AD患者睡眠質(zhì)量的機制尚不完全清楚，可能包括以下幾方面的原因：①輕音樂旋律優(yōu)美，節(jié)奏明快，可轉(zhuǎn)移患者的注意力，使其心境愉悅，緩解軀體不適，降低患者夜間覺醒次數(shù)，從而改善夜間睡眠障礙；②輕音樂可降低患者的肌電水平，松弛患者的肌肉，使機體處于放松狀態(tài)，利于進入良好的睡眠周期；③音樂可以通過聽覺系統(tǒng)刺激網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)改善中樞神經(jīng)系統(tǒng)的活動水平，進一步影響特殊和非特殊投射系統(tǒng)、神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)及神經(jīng)免疫系統(tǒng)，最終協(xié)調(diào)腦干網(wǎng)狀激活系統(tǒng)與大腦皮質(zhì)各部分之間的聯(lián)系，形成良好的睡眠周期。綜上所述，音樂療法可改善患者的睡眠周期，進而改善AD患者夜間睡眠障礙并減少催眠藥物的應用。

本研究結(jié)果顯示,強光治療比音樂療法對AD患者的睡眠障礙的療效更佳，即前者較后者能顯著提高睡眠質(zhì)量、縮短入睡時間、延長睡眠持續(xù)時間、提高睡眠效率及減少日間困倦頻率，這與一項綜述[12]的結(jié)果一致。該綜述報道在所有感覺刺激(音樂療法、芳香療法、多感官環(huán)境刺激、強光刺激、推拿療法和針灸療法)中，只有強光治療對癡呆患者的睡眠障礙有效，而音樂療法對癡呆患者睡眠障礙的療效證據(jù)不足。推測強光治療改善AD患者睡眠的機制可能有以下幾方面：①既往研究[13]表明，AD相關(guān)睡眠障礙與視交叉上核、松果體區(qū)褪黑素及其受體的改變及授時因子的變化有關(guān)。人類最強的授時因子是光照，它參與晝夜節(jié)律的轉(zhuǎn)化、褪黑素的調(diào)節(jié)以及其他與晝夜節(jié)律相關(guān)的生理變化。一項強光治療癡呆相關(guān)睡眠障礙患者的研究[14]分析表明,強光治療能明顯縮短癡呆患者的入睡時間、改善睡眠質(zhì)量、延長總睡眠時間、減少夜間覺醒次數(shù)及覺醒時間、調(diào)節(jié)睡眠周期等。而且高強度光照對AD患者睡眠障礙的療效優(yōu)于低強度照射[14]。②隨著病情加重，AD患者因外出機會減少、周圍環(huán)境昏暗、視網(wǎng)膜和視神經(jīng)病變等因素導致接受光照的能力下降，強光治療使該類人群接受充足的光照，進一步對晝夜節(jié)律進行調(diào)節(jié)后改善睡眠質(zhì)量。③其他可能原因，如光照改善氧化應激、促進下丘腦-垂體-腎上腺(HPA)軸激素水平恢復正常等。

本研究顯示，在常規(guī)治療基礎(chǔ)上施加音樂療法聯(lián)合強光治療可以全面改善中、重度AD患者的睡眠狀況，即主觀睡眠質(zhì)量、入睡時間、睡眠時間、睡眠效率、睡眠紊亂、催眠藥物的應用以及日間功能均有改善，但夜間睡眠紊亂較單一音樂療法或強光治療無明顯減輕，這可能與睡眠紊亂往往由其他系統(tǒng)疾病引發(fā)有關(guān)，如呼吸不暢、頻繁上廁所、打鼾等，需治療原發(fā)疾病后方可緩解。根據(jù)目前國內(nèi)外研究[15-17]推測,聯(lián)合治療改善AD患者睡眠的可能機制有以下幾方面：① Shouse等[15]研究表明5-羥色胺(5-hydroxytryptamine, 5-HT)和去甲腎上腺素(norepinephrine, NE)的濃度變化與睡眠-覺醒周期直接相關(guān)，二者從清醒到慢波睡眠再到快速眼動睡眠呈由高到低遞減趨勢，若該周期被打斷則會導致睡眠潛伏期延長和睡眠碎片化增加。既往研究[16-17]表明,AD患者的單胺類系統(tǒng)紊亂，其中5-HT和NE呈普遍下調(diào)狀態(tài)，共同參與了AD患者的睡眠-覺醒周期紊亂，這也是臨床中應用單胺類氧化酶抑制劑提高5-HT和NE改善AD患者認知和睡眠障礙的依據(jù)。筆者推測本研究中強光治療可促使5-HT和NE分泌，提高二者的濃度，促使睡眠周期啟動，睡前音樂療法促進患者情緒和身體放松，協(xié)同調(diào)控睡眠-覺醒周期而改善睡眠質(zhì)量。②音樂療法可通過聽覺傳導通路快速作用于中樞系統(tǒng)，當其頻率、節(jié)奏和有規(guī)律的聲波振動產(chǎn)生適度的物理能量，從而引起人體組織細胞發(fā)生和諧共振現(xiàn)象，這種共振現(xiàn)象對人的情感、智力結(jié)構(gòu)和睡眠等諸多因素產(chǎn)生影響，從而起到緩解緊張情緒、鎮(zhèn)靜、催眠等作用。強光治療通過視覺通路刺激視交叉上核產(chǎn)生警覺信號維持人體睡眠-覺醒節(jié)律，使生物體內(nèi)源性節(jié)律系統(tǒng)與24 h的晝夜周期保持同步，從而調(diào)節(jié)睡眠-覺醒紊亂。二者通過不同感官刺激協(xié)同調(diào)節(jié)AD相關(guān)睡眠障礙，起到互補作用。其他可能的機制需進一步研究探討。

本研究證明音樂療法和強光療法是兩種幾乎無不良反應的感覺刺激療法，對于合并睡眠障礙的AD患者在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上輔以音樂療法聯(lián)合強光治療，可以更有效地改善患者的整體睡眠質(zhì)量，而單純輔以音樂療法或強光治療僅對中、重度AD患者睡眠障礙的某些成分有效。關(guān)于聯(lián)合療法的作用機制還需進行更深入的臨床和基礎(chǔ)研究進行揭示。