楊宏偉，李芳芳，侯令密，樊莉，劉瑞，何靈麗，陳茂山

（四川省遂寧市中心醫(yī)院 1.乳腺甲狀腺外科 2.手術(shù)室，四川 遂寧 629000；3.川北醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院 乳腺甲狀腺外科，四川 南充 637000）

隱匿性乳腺癌（occult breast cancer，OBC）是指以淋巴結(jié)或其他部位轉(zhuǎn)移性乳腺癌為首發(fā)表現(xiàn)，臨床體檢和影像學(xué)檢查均未檢出乳腺內(nèi)原發(fā)癌灶的特殊類型乳腺癌[1-2]。OBC早在1907年由Halsted首次報(bào)道，屬乳腺癌的一種少見類型，占新診乳腺癌的0.3%～1.0%[3-6]。由于OBC缺乏大樣本臨床研究，在診斷和治療上缺乏統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)。目前，由于OBC患者乳房?jī)?nèi)無檢出病灶，局部治療方式存在較大爭(zhēng)議，其中放射治療能否對(duì)患者帶來生存獲益尚不清楚[7]。美國(guó)國(guó)立癌癥研究所的癌癥監(jiān)測(cè)、流行病學(xué)和結(jié)局（the Surveillance，Epidemiology,and End Results，SEER）數(shù)據(jù)庫是美國(guó)惡性腫瘤登記的權(quán)威數(shù)據(jù)庫，該數(shù)據(jù)庫詳細(xì)記錄1973年以來美國(guó)部分州縣大量患者的發(fā)病、病理、治療及預(yù)后等信息[8-9]。SEER數(shù)據(jù)庫具有樣本量大、資料全面等特點(diǎn)，且有較為完整的隨訪數(shù)據(jù)，為少見類型腫瘤的大樣本分析提供可能[9]。本文回顧性分析美國(guó)SEER數(shù)據(jù)庫中2004—2015年診斷為OBC的病例資料，旨在探討放射治療的預(yù)后價(jià)值。

1 資料與方法

1.1 資料采集

本研究采用SEER*Stat v8.3.5軟件從SEER數(shù)據(jù)庫中提取經(jīng)病理確診為OBC患者的病例資料，數(shù)據(jù)庫更新日期為2018年11月。

1.2 納入和排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：⑴性別女；⑵年齡不限；⑶經(jīng)病理確診為乳腺癌腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移；⑷診斷年份為2004—2015年；⑸腫瘤TNM分期為T0N1-3M0期。排除標(biāo)準(zhǔn)：⑴多源性腫瘤；⑵生存數(shù)據(jù)不全者。最終693例患者納入研究。

1.3 研究指標(biāo)

提取資料包括：患者的診斷年份、診斷年齡、種族、婚姻狀態(tài)、腫瘤位置、組織學(xué)分級(jí)、雌激素受體（estrogen receptor，ER）、孕激素受體（progesterone receptor，PR）、人表皮生長(zhǎng)因子受體2（human epidermal growth factor receptor 2，HER-2）、腫瘤TNM分期、外科手術(shù)方式、化療、放療、生存時(shí)間及生存結(jié)局等資料。采用國(guó)際抗癌聯(lián)盟/美國(guó)癌癥聯(lián)合會(huì)（Union for International Cancer Control/American Joint Committee on Cancer，UIJJ/AJCC）第6版解剖分期系統(tǒng)對(duì)病例進(jìn)行腫瘤TNM分期[10]。激素受體（hormone receptor，HR）包括ER和PR，HR陽性定義為ER或PR中任一受體為陽性[11]。

1.4 預(yù)后分析

本研究研究終點(diǎn)為乳腺癌特異生存期（breast cancer-specific survival，BCSS）和總生存期（overall survival，OS）。本研究BCSS定義為診斷至隨訪截止或因乳腺癌死亡的時(shí)長(zhǎng)（月），非乳腺癌相關(guān)死亡和失訪患者數(shù)據(jù)作為刪失數(shù)據(jù)；OS定義為診斷至隨訪截止或任何病因死亡的時(shí)長(zhǎng)（月）。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

納入病例根據(jù)是否接受放療劃分為放療組和未放療組。計(jì)量資料以中位數(shù)及四分位數(shù)間距（interquartile range，IQR）表示，分類數(shù)據(jù)以頻數(shù)方式表示。采用χ2檢驗(yàn)或Fisher確切檢驗(yàn)（雙尾）比較放療組與未放療組患者間分類數(shù)據(jù)差異的顯著性。生存分析采用Kaplan-Meier法和Logrank檢驗(yàn)。采用多因素Cox比例風(fēng)險(xiǎn)模型評(píng)估影響患者預(yù)后的獨(dú)立因素。數(shù)據(jù)分析由Stata 13.0/MP軟件完成。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 納入病例特征

693例OBC 患者中位年齡58歲（IQR：50～68歲）。放療組366例（52.8%），未放療組327例（47.2%）。腫瘤TNM分期為II期432例（62.3%），III期261例（37.7%）。ER 陽性352例（50.8%），陰性272例（39.3%），不詳69例（10.0%）。PR陽性232例（33.5%），陰性379例（54.7%），不詳82例（11.8%）。納入患者中，311例（44.9%）接受乳房手術(shù)，553例（79.8%）進(jìn)行化療。兩組患者的婚姻狀態(tài)、淋巴結(jié)分期、TNM分期、ER與PR狀態(tài)以及有無化療等方面存在差異（均P<0.05）（表1）。

2.2 OBC 患者預(yù)后分析

中位隨訪59 個(gè)月（IQR：28～98 個(gè)月）。放療組366 例中死亡54 例（14.8 %），其中乳腺癌相關(guān)死亡38 例（10.4%）；未放療組327 例中死亡86 例（26.3 %），其中乳腺癌相關(guān)死亡56 例（17.1%）。放療組與未放療組估算的5年BCSS 分別為89.33%（95%CI=85.17%～92.38%）和82.08%（95%CI=76.83%～86.24%），Log-rank檢驗(yàn)顯示兩組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=7.33，P=0.007）；估算的5年OS 分別為87.75%（95%CI=83.16%～90.80%）和75.75%（95%CI=70.12%～80.47%），Log-rank檢驗(yàn)顯示兩組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=15.61，P<0.001）。

經(jīng)Log-rank檢驗(yàn)，放療（P=0.007）、淋巴結(jié)分期（P<0.001）、TNM分期（P<0.001）、ER狀態(tài)（P<0.001）和PR狀態(tài)（P=0.003）與患者BCSS有關(guān)，放療（P<0.001）、年齡（P<0.001）、腫瘤位置（P=0.008）、淋巴結(jié)分期（P<0.001）、TNM分期（P<0.001）、ER狀態(tài)（P=0.001）、PR狀態(tài)（P=0.005）和化療（P=0.002）與患者OS 有關(guān)（表2）。預(yù)后多因素C o x 回歸分析結(jié)果顯示，行放射治療與否、淋巴結(jié)分期和激素受體狀態(tài)是患者BCSS的獨(dú)立影響因素，行放射治療與否、年齡、淋巴結(jié)分期和激素受體狀態(tài)是患者OS的獨(dú)立影響因素（均P<0.05）（表3）。放射治療能明顯提高OBC患者的BCSS（HR=0.46，95%CI=0.30～0.70，P<0.001）和OS（HR=0.47，95%CI=0.33-0.67，P<0.001）（圖1）。

表1 放療與未放療OBC 患者臨床病理特征比較[n（%）]Table 1 Comparison of clinicopathologic features between OBC patients with and without radiotherapy[n(%)]

表2 OBC 患者BCSS 和OS 的單因素Log-rank 檢驗(yàn)Table 2 Univariate Log-rank test for BCSS and OS in OBC patients

表3 OBC 患者BCSS 和OS 的多因素Cox 回歸分析Table 3 Multivariate Cox regression analysis of BCSS and OS in OBC patients

圖1 OBC 患者的BCSS 與OS 曲線Figure 1 BCSS and OS curves of OBC patients

2.3 放療在不同亞組患者中的價(jià)值

根據(jù)患者臨床病理特征將病例劃分為不同亞組，采用多因素Cox比例風(fēng)險(xiǎn)模型評(píng)估放療對(duì)不同亞組患者BCSS和OS的影響。分析顯示，放療能提高年齡70歲以下、腫瘤位于左側(cè)、白種人、激素受體陰性、HER-2陽性、乳房未手術(shù)及接受化療亞組患者的BCSS，且不受婚姻狀態(tài)的影響；放療能改善白種人、淋巴結(jié)N1/N3期、組織學(xué)3級(jí)、ER或PR狀態(tài)陰性、未手術(shù)及接受化療的亞組患者的OS，且不受年齡、腫瘤位置、婚姻狀態(tài)的影響（表4）。

表4 放療對(duì)不同亞組患者預(yù)后影響的多因素Cox 回歸分析Table 4 Multivariate Cox regression analysis of the influence of radiotherapy on survival in different subgroups

3 討論

OBC發(fā)病率低，其生物學(xué)特性與浸潤(rùn)性乳腺癌存在差異，缺乏診治標(biāo)準(zhǔn)[2,12]。OBC患者乳房?jī)?nèi)無可查見病灶，放療的預(yù)后價(jià)值尚不清楚。本研究通過利用美國(guó)SEER數(shù)據(jù)庫中的大樣本數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，結(jié)果顯示放療能提高患者的BCSS和總OS，尤其是激素受體陰性、接受化療和未進(jìn)行乳房手術(shù)的患者。

OBC的腫瘤TNM分期為T0N1～3M0，其治療主要參照普通浸潤(rùn)性癌進(jìn)行治療。乳腺癌的治療需根據(jù)患者的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)和治療敏感性進(jìn)行個(gè)體化診療，淋巴結(jié)狀態(tài)和分子分型等臨床病理因素是指導(dǎo)患者治療的重要依據(jù)[13-15]。淋巴結(jié)狀態(tài)不僅與乳腺癌患者預(yù)后密切相關(guān)，也反映腫瘤生物學(xué)行為，放療能降低淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移患者的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，提高生存率[16-17]。Kim等[18-19]對(duì)OBC患者局部處理方式的研究發(fā)現(xiàn)，患側(cè)乳房不進(jìn)行外科手術(shù)或接受乳房切除術(shù)情況下，加以放療均可提高患者的生成率。一些學(xué)者持有相反觀點(diǎn)，認(rèn)為OBC作為一種全身性疾病，在乳腺內(nèi)無病灶情況下應(yīng)以全身治療為主，保留乳房不僅能免除乳房手術(shù)對(duì)患者的心理創(chuàng)傷，而且即使觀察到乳腺內(nèi)出現(xiàn)病灶時(shí)接受局部治療并不影響預(yù)后[20]。有研究顯示，保留乳房的手術(shù)與非手術(shù)而僅接受放療的OBC患者預(yù)后相似，提示乳房手術(shù)方式可能會(huì)影響放療的獲益[21-22]。Wu等[20]的研究結(jié)果顯示，在腋窩清掃基礎(chǔ)上加行乳房手術(shù)或放療可提高生存率，但在腋窩清掃和乳房手術(shù)基礎(chǔ)上加放療并沒有帶來生存獲益。中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院報(bào)道了77例OBC患者局部治療方式與預(yù)后的數(shù)據(jù)，結(jié)果顯示放療并未進(jìn)一步改善患者的生存[23]?，F(xiàn)有臨床研究結(jié)論并不一致，考慮樣本量差異和納入病例年代不同，患者所接受的檢查及OBC診斷標(biāo)準(zhǔn)有所差異，存在一定的偏倚[24-26]。

OBC為浸潤(rùn)性乳腺癌的一種亞型，臨床常根據(jù)患者的腫瘤特征進(jìn)行個(gè)體化治療，在不同特征患者中我們分析發(fā)現(xiàn)放射治療的價(jià)值有所不同。本研究顯示，腫瘤的受體狀態(tài)、患側(cè)乳房手術(shù)與否以及是否化療等情況可能影響放療的作用。HR 和HER-2 狀態(tài)對(duì)患者有評(píng)估預(yù)后和指導(dǎo)治療的作用，HR 陽性預(yù)示患者可從內(nèi)分泌治療中獲益且預(yù)后較HR 陰性患者好，HER-2 過表達(dá)或擴(kuò)增提示有較高的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)且能從抗HER-2靶向治療中獲益[27-29]。本組數(shù)據(jù)發(fā)現(xiàn)，放療可以提高HR陰性和HER-2陽性患者的生存，提示對(duì)于復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)較高的患者放射治療是有改善預(yù)后的價(jià)值。對(duì)乳房未檢出病灶的OBC患者是否需行乳房手術(shù)一直存在爭(zhēng)議，在不同外科處理方式基礎(chǔ)上加行放療能否進(jìn)一步改善生存尚不清楚。本研究結(jié)果顯示，對(duì)于未進(jìn)行乳房手術(shù)的患者進(jìn)行放射治療是可以改善BCSS和OS。Wang等[30]對(duì)53例OBC患者觀察發(fā)現(xiàn)，進(jìn)行乳房切除的38 例患者中有28 例（73.68%）經(jīng)病理檢出了乳腺內(nèi)原發(fā)病灶，而未手術(shù)的患者觀察過程中高達(dá)77%的患者出現(xiàn)了復(fù)發(fā)。盡管該研究的樣本量較小且未常規(guī)行乳腺M(fèi)RI檢查，但提示部分未檢出病灶的患者并非真正無病灶，未行乳房手術(shù)的OBC患者隨后有較高的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，這可能是未行乳房手術(shù)患者更能從放療中獲益的原因。此外，OBC作為一種全身性疾病，多數(shù)患者常會(huì)接受化療等全身治療[7]。我們發(fā)現(xiàn)在有全身化療基礎(chǔ)上，放射治療可以提高生存，而對(duì)于未進(jìn)行化療的患者放療并未帶來獲益，但是否可降低局部復(fù)發(fā)率有待研究。在無全身治療的保障下，患者更多可能出現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移而非局部復(fù)發(fā)。筆者認(rèn)為，診斷OBC要謹(jǐn)慎，制定治療方案需考量腫瘤分期、分子特征及治療手段等多方面因素，未行乳房手術(shù)的患者可考慮采用放療來降低復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)、改善生存。

本文為基于腫瘤登記數(shù)據(jù)庫的研究，存在以下局限性：納入的OBC患者接受的檢查方式存在一定差異，未能獲得治療的具體方案及未能獲得復(fù)發(fā)數(shù)據(jù)。盡管存有一定局限性，基于數(shù)據(jù)庫大樣本的OBC病例進(jìn)行分析，對(duì)指導(dǎo)放射治療在該類患者中的應(yīng)用有一定的參考價(jià)值。期望國(guó)內(nèi)能建立專病數(shù)據(jù)庫平臺(tái)，以規(guī)范OBC診療行為和整合病例資源，盡早探索出適合我國(guó)OBC患者的診療路徑。