孔令欣，王照華，殷文斌，李會(huì)政

（1.錦州醫(yī)科大學(xué) 大連市友誼研究生培養(yǎng)基地，遼寧 大連 116001；2.遼寧省大連市友誼醫(yī)院 耳鼻咽喉頭頸外科，遼寧大連 116001）

甲狀腺癌（thyroid carcinoma，TC）是內(nèi)分泌系統(tǒng)中最常見(jiàn)的癌癥之一，約占所有惡性腫瘤的1%，占頭頸部惡性腫瘤的30%～35%。在過(guò)去的10年中，其發(fā)病率在全球范圍內(nèi)逐漸上升[1]。甲狀腺乳頭狀癌（papillary thyroid carcinoma，PTC）約占TC的80%～85%，10年生存率約占90%以上[2]。甲狀腺微小乳頭狀癌（papillary thyroid microcarcinoma，PTMC）是指腫瘤直徑≤1 cm的PTC。由于高分辨率超聲檢查和對(duì)<3 mm的結(jié)節(jié)進(jìn)行細(xì)針穿刺活檢（fine-needle aspiration，F(xiàn)NA）等技術(shù)的成熟提高了PTMC的檢出率[3]。盡管之前認(rèn)為PTMC侵襲性較低[4-5]，但是，頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移依然是預(yù)測(cè)病死率及不良預(yù)后的指標(biāo)，其中15%的患者可能出現(xiàn)原發(fā)灶的局部浸潤(rùn)和治療抵抗[6]。PTMC 患者的頸淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率約為30%[7]，少數(shù)PTMC患者在早期就發(fā)現(xiàn)伴有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，包括肺、骨和腦[8]。最近的一些研究報(bào)道指出頸淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移可以影響生存率，尤其老年患者[9-10]，特別是那些患有局部晚期、區(qū)域性或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的患者，疾病死亡風(fēng)險(xiǎn)更高。因此，對(duì)于PTMC患者要細(xì)致評(píng)估側(cè)頸淋巴結(jié)有無(wú)轉(zhuǎn)移?！都谞钕傥⑿∪轭^狀癌診斷與治療中國(guó)專家共識(shí)》[11]中對(duì)于cN0的PTC患者推薦行預(yù)防性中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)清掃，而對(duì)于側(cè)頸淋巴結(jié)是否清掃尚無(wú)定論。清掃側(cè)頸淋巴結(jié)會(huì)使手術(shù)范圍擴(kuò)大將增加術(shù)中及術(shù)后并發(fā)癥的發(fā)生幾率，因而評(píng)估側(cè)頸淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移（lateral lymph node metastasis，LLNM）情況，繼而制定合理手術(shù)范圍對(duì)PTMC的治療尤為重要。對(duì)于PTMC患者，側(cè)頸淋巴結(jié)是否需要清掃，從而降低遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移及改善患者預(yù)后具有重要臨床意義?；诖耍狙芯恐饕康氖前l(fā)現(xiàn)PTMC與LLNM的相關(guān)危險(xiǎn)因素，從而發(fā)現(xiàn)PTMC伴有LLNM的影響因素，這將有助于對(duì)PTMC患者進(jìn)行個(gè)體化治療，為臨床診治規(guī)范性提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料

收集本院耳鼻咽喉頭頸外科2015年1月—2020年6月間收治的PTMC患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：⑴術(shù)后確診為PTMC患者；⑵初次手術(shù)患者；⑶行預(yù)防性中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)清掃和（或）側(cè)頸淋巴結(jié)清掃，且具有完整的臨床及病理學(xué)資料。排除標(biāo)準(zhǔn)：⑴年齡<18歲；⑵頸部手術(shù)病史；⑶頸部放射線接觸史；⑷家族遺傳史；⑸合并其他惡性腫瘤或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。根據(jù)納排標(biāo)準(zhǔn)納入符合標(biāo)準(zhǔn)的PTMC患者共342例，其中男87例，女性55例，男女比例約1:3；年齡18～78歲，平均年齡為（47.38±12.26）歲。

1.2 手術(shù)方法

手術(shù)由同一手術(shù)醫(yī)師操作，手術(shù)方式：對(duì)所有患者進(jìn)行術(shù)中冷凍切片以確定結(jié)節(jié)為惡性，如術(shù)中病理已證實(shí)為單側(cè)癌灶者行患側(cè)腺葉切除+中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)清掃術(shù)，如術(shù)中病理證實(shí)為雙側(cè)癌灶者行甲狀腺全切+雙側(cè)中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)清掃術(shù)，對(duì)于術(shù)前輔助檢查（彩超、頸部CT、腫物細(xì)針穿刺活檢病理FNAB提示）評(píng)估存在可疑轉(zhuǎn)移的側(cè)頸淋巴結(jié)行中央?yún)^(qū)+相應(yīng)選擇性側(cè)頸淋巴結(jié)清掃治療，術(shù)后標(biāo)本均送常規(guī)病理檢查。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

使用SPSS22.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行分析，計(jì)量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，組間比較采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料用例數(shù)（百分率）[n（%）]表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)，多因素分析采用二分類Logistic回歸分析，ROC曲線用于確定相關(guān)因素預(yù)測(cè)發(fā)生LLNM的最佳截?cái)嘀?。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 基本臨床數(shù)據(jù)

本研究共納入342例PTMC患者，截止到隨訪結(jié)束，全部病例均存活，無(wú)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。術(shù)后病理證實(shí)中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移（cervical lymph node metastasis，CLNM）者142例（41.5%），LLNM者33例（9.6%），CLNM伴L(zhǎng)LNM者25例（7.3%），不伴CLNM及LLNM者192例。33例LLNM患者中，8例（24.2%）LLNM無(wú)CLNM，定義為跳躍性轉(zhuǎn)移。共清掃中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)1868枚，其中病理明確轉(zhuǎn)移中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)368枚，清掃側(cè)頸淋巴結(jié)總數(shù)為966枚，病理明確轉(zhuǎn)移側(cè)頸淋巴結(jié)為123枚。清掃伴有LLNM的中央淋巴結(jié)91枚，清掃不伴L(zhǎng)LNM的中央淋巴結(jié)277枚。

2.2 其他因素與LLNM 關(guān)系的單因素分析

單因素分析發(fā)現(xiàn)PTMC伴有LLNM與年齡、腫瘤數(shù)目、腫瘤位置、累及腺葉數(shù)目、是否伴有橋本甲狀腺炎（Hashimoto thyroiditis，HT）、是否伴有結(jié)節(jié)性甲狀腺腫（nodular goiter，NG）、身體質(zhì)量指數(shù)（body mass index，BMI）等因素?zé)o明顯關(guān)系（均P>0.05），性別、腫瘤大?。[瘤的最大直徑）是否≥5 mm、腫瘤是否侵犯甲狀腺被膜、CLNM情況與PTMC發(fā)生LLNM有明顯關(guān)系（均P<0.05）（表1）。

表1 PTMC 發(fā)生LLNM 單因素分析Table 1 Univariate analysis of factors for LLNM in PTMC

2.3 LLNM 危險(xiǎn)因素的多因素分析

多因素二元Logistic回歸分析發(fā)現(xiàn)，CLNM數(shù)目是PTMC發(fā)生側(cè)頸淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的獨(dú)立危險(xiǎn)因素（OR=1.195，P<0.05）（表2）。

表2 PTMC 發(fā)生LLNM 的多因素分析Table 2 Multivariate analysis of factors for LLNM in PTMC

2.4 ROC 曲線分析

以CLNM數(shù)目作為判斷PTMC側(cè)頸淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況的指標(biāo)繪制ROC曲線（圖1），LLNM對(duì)應(yīng)的曲線下面積（AUC）為0.621，根據(jù)Youden指數(shù)的最大值以確定CLNM數(shù)目的臨界值為4.5枚，CLNM數(shù)目臨界值的特異度為0.897和敏感度為0.103。本組患者中，CLNM轉(zhuǎn)移數(shù)目≥4.5枚的例數(shù)為20例，其中伴L(zhǎng)LNM例數(shù)為8例（40.0%）。

圖1 CLNM 數(shù)目評(píng)估LLNM 的ROC 曲線Figure 1 ROC curve of CLNM number for estimating LLNM

3 討論

PTC預(yù)后良好，被認(rèn)為是具有“極低惡性潛能”的腫瘤[12-13]。淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移與癌癥復(fù)發(fā)及預(yù)后密切相關(guān)，是PTMC患者局部復(fù)發(fā)的有效預(yù)測(cè)指標(biāo)[14]。PTMC患者中，CLNM發(fā)生率約為41%～64%[15-16]，LLNM 發(fā)生率約為21%[17-18]。在PTMC 術(shù)后報(bào)道中，該疾病病死率為1%，局部復(fù)發(fā)率為2%～6%，遠(yuǎn)處復(fù)發(fā)率為1%～2%[19-20]。Nilubol等[21]報(bào)道PTMC患者占甲狀腺癌相關(guān)死亡患者的5.1%。許多研究指出CLNM是PTMC發(fā)生LLNM的顯著預(yù)測(cè)因素[22-25]，有學(xué)者[25-26]認(rèn)為CLNM數(shù)目較多時(shí)可考慮行側(cè)頸區(qū)淋巴結(jié)清掃，減少?gòu)?fù)發(fā)。本研究回顧分析我院5年內(nèi)342例PTMC患者的臨床資料，探討LLNM的危險(xiǎn)因素及CLNM數(shù)目在預(yù)測(cè)PTMC發(fā)生側(cè)頸淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移中的重要性，為臨床診治提供參考。

本研究中單因素分析顯示性別（男性）、原發(fā)腫瘤大小≥5 m m、腫瘤侵犯甲狀腺被膜與側(cè)頸淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移顯著相關(guān)。有學(xué)者[25]認(rèn)為性別（男性）與LLNM顯著相關(guān)，本研究也得出相同的結(jié)論。Kwak等[18,27]發(fā)現(xiàn)PTMC患者腫瘤大小與LLNM無(wú)明顯相關(guān)性。然而，一些研究表明，PTC腫瘤直徑增大是LLNM的危險(xiǎn)因素，例如腫瘤最大直徑≥5 mm等[6,28]，同樣，單因素分析中發(fā)現(xiàn)，腫瘤直徑5 mm的患者更容易出現(xiàn)LLNM。研究[17,25-26,29]指出被膜侵犯可以預(yù)測(cè)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn)，這與本研究結(jié)果相符。

Back等[30]報(bào)道，CLNM是PTMC發(fā)生LLNM的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子。研究[25,31-32]發(fā)現(xiàn)CLNM與LLNM之間存在密切關(guān)系，提示有CLNM 的PTMC 患者更容易發(fā)生LLNM。Lim等[24]報(bào)道稱，CLNM數(shù)目的平均數(shù)與LLNM顯著相關(guān)。同樣，本研究發(fā)現(xiàn)CLNM與PTMC發(fā)生LLNM的風(fēng)險(xiǎn)有關(guān)，且CLNM數(shù)量與PTMC伴L(zhǎng)LNM的風(fēng)險(xiǎn)增加（OR=1.195，P<0.05），PTMC側(cè)頸淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率隨CLNM數(shù)目的增加而上升。因此，早期識(shí)別LLNM以及采取正確的手術(shù)方法可能為患者提供良好的預(yù)后。先前研究[24-25]顯示CLNM≥3與LLNM存在顯著相關(guān)。在本文中，通過(guò)回歸分析確定了CLNM數(shù)目與LLNM密切相關(guān)，并進(jìn)一步用ROC曲線計(jì)算了CLNM數(shù)目的截?cái)嘀蹬c預(yù)后之間的關(guān)系，CLNM數(shù)目截?cái)嘀禐?.5枚。筆者認(rèn)為CLNM數(shù)目對(duì)預(yù)測(cè)LLNM有一定價(jià)值。CLNM數(shù)目可以作為一個(gè)重要的變量，可為減少不必要的治療性側(cè)頸淋巴結(jié)清掃提供參考。Lim等[24]指出，從中央?yún)^(qū)解剖的標(biāo)本可以在不到30 min的時(shí)間內(nèi)通過(guò)冷凍切片進(jìn)行分析，以確認(rèn)CLNM，并對(duì)轉(zhuǎn)移數(shù)目進(jìn)行定量測(cè)定。因此，術(shù)中冷凍切片能較準(zhǔn)確的確定CLNM數(shù)目，結(jié)合術(shù)前輔助檢查，將有助于外科醫(yī)生決定是否需要對(duì)側(cè)頸淋巴結(jié)進(jìn)行進(jìn)一步治療。但本研究結(jié)果中CLNM數(shù)目依賴術(shù)中解剖快速病理診斷確定數(shù)目，可能存在誤差，術(shù)前無(wú)法準(zhǔn)確評(píng)估CLNM的數(shù)量，故需要大量研究來(lái)進(jìn)一步確定術(shù)前可以預(yù)知側(cè)頸淋巴結(jié)是否轉(zhuǎn)移的相關(guān)其他證據(jù)指導(dǎo)臨床。

綜上所述，對(duì)于PTMC伴CLNM數(shù)目較多的患者，需警惕LLNM，結(jié)合術(shù)前輔助檢查結(jié)果，術(shù)中規(guī)范清掃中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)，必要時(shí)行側(cè)頸淋巴結(jié)清掃，以消除臨床隱匿性側(cè)頸轉(zhuǎn)移性淋巴結(jié)，為PTMC患者制定合理精準(zhǔn)的個(gè)體化手術(shù)方案，減少?gòu)?fù)發(fā)及二次手術(shù)，提高生存率。