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        鹽酸伐昔洛韋原料藥粒徑的研究

        2021-06-15 06:06:22李金枝黃澤慧
        云南化工 2021年4期
        關(guān)鍵詞:篩網(wǎng)洛韋原料藥

        趙 婕,李金枝,黃 磊,黃澤慧

        (宜昌天仁藥業(yè)有限責任公司,湖北 宜昌 443001)

        1 概述

        鹽酸伐昔洛韋是阿昔洛韋的前體藥物,屬于化學藥品抗病毒類,國家乙類醫(yī)保品種,主要用于治療水痘帶狀皰疹及I型、II型單純皰疹病毒感染,包括初發(fā)和復發(fā)的生殖器皰疹病毒感染[1]。目前,鹽酸伐昔洛韋臨床應用主要以片劑、膠囊、顆粒劑為主,針對鹽酸伐昔洛韋的不同劑型制備工藝,對原料藥的粒徑要求也不盡相同。

        國際上使用的鹽酸伐昔洛韋原料藥有含水及無水兩種不同的晶型,因晶型的不同粒徑也差別較大[2-3]。國內(nèi)又以含水晶型的鹽酸伐昔洛韋原料藥為主,因此本文著者采用國內(nèi)普遍使用的含水鹽酸伐昔洛韋原料藥進行粒徑研究。

        粒徑是原料藥的物理性質(zhì),粒徑分布的不同對制劑的生產(chǎn)工藝會產(chǎn)生不同的影響。在原料藥的生產(chǎn)中,粒度是一項不可或缺的指標。根據(jù)不同的片劑溶出度的要求,原料藥的粒度應該控制在不同的粒度段,以達到藥效的最大化。原料藥的粒度分布,可能會對終產(chǎn)品的性能如溶解度、生物利用度、含量均勻度和穩(wěn)定性等產(chǎn)生顯著的影響[4-5]。此外,原料藥和輔料的粒度分布也會影響藥物的流動性、總混均勻度、可壓性等可生產(chǎn)性,之后可能影響藥物的安全性、有效性和質(zhì)量。隨著國內(nèi)一致性評價工作的開展,各個制劑公司對原料藥的粒徑要求各不一樣,為了滿足不同制劑的需求,提升產(chǎn)品質(zhì)量,現(xiàn)對鹽酸伐昔洛韋原料藥的粒徑開展研究工作,本次研究的目標粒徑為兩種規(guī)格:①D50>10 μm,90 μm≤D90<120 μm;②D50≥15 μm,D90≤140 μm。

        2 粒徑檢測方法的選擇

        原料藥粒徑檢測使用較為廣泛的是激光衍射法。該法是當前最先進的粒度分析方法,根據(jù)激光與顆粒相遇時產(chǎn)生的衍射,反射以及顆粒對光有一定的吸收,然后在顆粒后面形成光散射圖形,測量光散射強度,通過使用數(shù)字疊合法程序,使用光學模型計算單位體積顆粒在所選粒度區(qū)間的散射圖,計算出顆粒的體積粒徑分布[6-7]。該法適用于各種顆粒粒度分布的測定,快速準確,能自動化操作,可以測定任一范圍內(nèi)顆粒體積百分比,以及D10、D50、D90等參數(shù)指標。特別是對粒徑比較小的試樣,也可以準確測量,最小可以檢測到 0.02 μm 顆粒,完全可以滿足日常檢測需求。粒度儀分為干法和濕法兩種樣品臺,干法樣品臺適用于流動性好,靜電小的樣品,優(yōu)點是方便快捷,缺點是重現(xiàn)性稍差。濕法樣品臺優(yōu)點是分析結(jié)果準確,重現(xiàn)性好,缺點是許多試樣很難找到合適的分散劑。

        鹽酸伐昔洛韋原料藥在水中易溶,在甲醇中微溶,采用濕法檢測試用多種分散劑結(jié)果均重現(xiàn)性較差,故研究過程中采用干法檢測,檢測儀器采用丹東百特激光粒度儀,主要數(shù)據(jù)指標為D50、D90。

        3 不同粒徑規(guī)格的制備關(guān)鍵參數(shù)選擇

        控制原料藥粒度有兩種方式,一種是通過控制藥物粉碎的參數(shù)來控制,另一種是通過最后一步結(jié)晶工藝來控制[8]。本次研究方法采用控制藥物粉碎的參數(shù)來控制。采用的鹽酸伐昔洛韋原料藥粉碎機型號為HM-300,該設(shè)備轉(zhuǎn)速可設(shè)置1000~6000 r/min,進料速度與轉(zhuǎn)速之間要匹配,進料過快和過慢對粒徑均有影響,進料速度的調(diào)節(jié)范圍為0.5~30 s。設(shè)備粉碎刀分為錘面和刀面,根據(jù)說明書建議晶型顆粒用錘面,纖維物料用刀面,鹽酸伐昔洛韋原料藥屬于顆粒,故首先使用錘面進行粉碎。配備篩網(wǎng)有0.2、0.315、0.5、0.6、0.8、1.0、1.2 mm 共7種規(guī)格孔徑。根據(jù)粒徑數(shù)據(jù)及粉碎機性能,轉(zhuǎn)速越快,篩網(wǎng)孔徑越小,粒徑越細。為了得到不同粒徑范圍的產(chǎn)品,固化后續(xù)操作,對鹽酸伐昔洛韋原料藥粒徑進行研究,對粒徑有影響的參數(shù)為設(shè)備轉(zhuǎn)速、篩網(wǎng)孔徑、進料速度,通過對這3個變量的排列組合,得到如表1實施方案。

        表1 不同粒徑規(guī)格制備參數(shù)與結(jié)果對比表

        選擇3批鹽酸伐昔洛韋中間體YF02分為 5 kg 每袋,共20袋。分別標上序號①、②、③........

        從表1得出:1)相同參數(shù)不同批次D50基本一致,D90有所差異,粒徑分布范圍廣;2)轉(zhuǎn)速越低,粒徑越大;3)篩網(wǎng)相同時,進料速度對粒徑影響較小。

        4 不同粒徑規(guī)格的制備方法

        在上述研究過程中發(fā)現(xiàn)鹽酸伐昔洛韋中間體每批粒徑均不一致,所以需要通過中間體的檢測結(jié)果確定粉碎參數(shù)。為制備不同規(guī)格粒徑產(chǎn)品,依據(jù)鹽酸伐昔洛韋中間體的粒徑分為兩種情況進行進一步的制備。

        1)當中間體的D50≤20 μm 時,分別采用調(diào)整轉(zhuǎn)速(2000~3500 r/min)、采用不同的篩網(wǎng)孔徑(1.0 mm、1.2 mm)、調(diào)整進料速度(5~30 s)及采用不同的過篩方式進行制備,以達到目標粒徑D50>10 μm,90 μm ≤D90<120 μm。不同制備條件下的結(jié)果如表2。

        表2 YF02-200713批不同粒徑規(guī)格的制備結(jié)果對比表

        未采取措施前的鹽酸伐昔洛韋中間體YF02-200713檢測其D50為 17.03 μm,通過采用過篩方式下層120目篩,上層40目篩篩分取中間層,可得到目標粒徑規(guī)格(D50>10 μm,90 μm≤D90<120 μm)的產(chǎn)品。

        2)當中間體的D50>100 μm 時,選取了未處理的鹽酸伐昔洛韋中間體,分別采用調(diào)整轉(zhuǎn)速(3500~5000 r/min)、采用不同的篩網(wǎng)孔徑(0.6 mm、1.0 mm)、調(diào)整進料速度(5~30 s)及采用不同的過篩方式進行制備,以達到目標粒徑D50≥15 μm,D90≤140 μm。

        依據(jù)鹽酸伐昔洛韋中間體粒徑的D50數(shù)據(jù),當中間體的D50>100 μm 時分別通過采用:1)過80目篩;2)調(diào)整轉(zhuǎn)速為5000 r/min、采用 0.8 mm 的篩網(wǎng)、調(diào)整進料速度為10~20 s 可得到目標粒徑D50≥15 μm,D90≤140 μm 的產(chǎn)品。詳見表3。

        表3 YF02-200609批不同粒徑規(guī)格的制備結(jié)果對比表

        5 粒徑對原料藥的深遠意義

        藥物在溶劑中溶解的速度與程度用溶出度來表示,片劑是口服制劑中一種常用劑型,其溶出度與原料、輔料。處方組成、粒度分布、顆粒硬度、工藝條件等密切相關(guān)。在原料藥的生產(chǎn)中,粒度是其一項不可或缺的指標。根據(jù)不同的片劑溶出度的要求,原料藥的粒度應該控制在不同的粒度段,以達到藥效最大化。

        藥物的粒度影響口感、吸收率和療效等等,因此,在粉體加工與應用領(lǐng)域,有效控制與測量粉體的粒度分布,對提高產(chǎn)品質(zhì)量、降低能源消耗、控制環(huán)境污染、保護人類的健康具有重要意義。

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