劉新鋒 李丹丹 李攀 郎艷美 馬錚 王莎 石艷璽

兒童重癥腺病毒肺炎，臨床表現(xiàn)為高熱、喘憋、紫紺，嚴重時出現(xiàn)呼吸衰竭，癥狀重，病死率高，疾病痊愈后約20%遺留后遺癥，因此在治療腺病毒肺炎時應(yīng)引起高度重視。糖皮質(zhì)激素具有抗病毒、抗休克、抗炎和免疫調(diào)節(jié)的作用，可作為重癥腺病毒肺炎的輔助治療，但臨床上對其治療時機的選擇、治療劑量及療程的長短、臨床療效及對預后的影響尚存在一定的爭議。本研究通過分析我院呼吸科200例兒童重癥腺病毒肺炎的臨床資料及預后情況，探討糖皮質(zhì)激素治療重癥腺病毒肺炎的臨床療效。

1 資料與方法

1.1 一般資料 河北省兒童醫(yī)院2016年5月至2019年5月住院的200例重癥腺病毒肺炎患兒。隨機將其分成觀察組和對照組，每組100例。觀察組中，男67例，女33例；年齡1～55個月，平均(18.60±11.35)月；病程3～15 d，平均(5.63±3.42)d。對照組中，男62例，女38例；年齡1～54個月，平均(17.12±13.81)月；病程4～12 d，平均(6.46±2.71)d。2組性別比、年齡差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。

1.2 納入與排除標準

1.2.1 納入標準：肺炎及重癥肺炎的診斷標準參考《兒童社區(qū)獲得性肺炎診療規(guī)范(2019年版)》[1]。同時所有患兒的呼吸道吸取物經(jīng)免疫熒光測定均提示腺病毒抗原陽性。

1.2.2 排除標準：①發(fā)病前患有心、肝、腎功能不全患兒；②有基礎(chǔ)疾病：如先天性心臟病、免疫缺陷病、神經(jīng)肌肉系統(tǒng)疾病等的患兒；③因各種原因放棄治療的患兒。

1.3 治療方法 對照組給予常規(guī)治療：包括吸氧、必要者給予持續(xù)氣道正壓通氣(CPAP)輔助呼吸，清理呼吸道保持呼吸道通暢，合并細菌感染者給予抗生素治療，解痙平喘、保護臟器功能、并發(fā)癥的治療以及免疫球蛋白的治療，觀察組在給予常規(guī)治療基礎(chǔ)上給予甲潑尼龍琥珀酸鈉(Pfizer Manfacturing Belgium NV生產(chǎn))治療，2～4 mg·kg-1·d-1，應(yīng)用3～7 d。

1.4 觀察指標 分析其發(fā)熱持續(xù)時間、肺部啰音吸收時間、影像學恢復時間、住院時間、閉塞性細支氣管炎(BO)的發(fā)生率及預后。出院后電話隨訪及門診隨診12個月，觀察患兒的預后情況。

1.5 療效標準 (1)治愈：臨床癥狀、體征消失及胸部影像學提示病灶全部或明顯吸收；(2)好轉(zhuǎn)：臨床癥狀、體征好轉(zhuǎn)，但未完全消失，胸部影像學提示病灶明顯吸收；(3)未愈：臨床癥狀、體征及胸部影像學均無好轉(zhuǎn)或加重，甚至死亡。有效率=有效例數(shù)/總例數(shù)×100%。

2 結(jié)果

2.1 2組患兒治療后臨床癥狀、體征、肺部影像學吸收時間、住院時間比較 治療組發(fā)熱持續(xù)時間、肺部影像學好轉(zhuǎn)時間、肺部啰音吸收時間、住院時間均較對照組縮短(P<0.05)。見表1。

2.2 2組患兒療效比較 治療組治療后72 h有效率明顯高于對照組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，治療后24 h及7 d后的有效率2組差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。見表2。

表2 2組治療后24 h、72 h、7天后的有效率比較 n=100,例(%)

2.3 2組并發(fā)BO及隨訪情況 2組患兒出院，隨訪3、6、12個月對BO發(fā)生率差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。見表3。

表3 2組并發(fā)BO例數(shù)及隨訪情況比較 n=100,例(%)

2.4 不良反應(yīng) 在甲潑尼龍琥珀酸鈉使用過程中，無高血壓、高血糖、胃腸道反應(yīng)等不良反應(yīng)發(fā)生者。

3 討論

腺病毒肺炎是兒童肺炎中最為嚴重的類型之一，最常發(fā)生于6個月～5歲，尤其是<2歲的兒童[2]。有研究認為，兒童尤其是6個月～2歲的嬰幼兒，從母體獲得的腺病毒特異性抗體逐漸減少，而自身仍不能產(chǎn)生較高的抗體，而且乳鐵蛋白、干擾素、補體及溶菌素等的活性和數(shù)量不足，所以更容易感染腺病毒且引起重癥感染[3]。腺病毒感染機體后，對機體造成非常強烈的炎性反應(yīng)，可以引起全身炎性反應(yīng)綜合征，從而導致小嬰兒以及存在免疫功能障礙患兒的死亡[4]。腺病毒感染后不但可以引起肺部本身的病變，還能引起肺外多臟器、多系統(tǒng)的病變[5]。Lynch等[6]研究認為，腺病毒感染后導致的嚴重肺損傷及肺外多臟器損傷與病毒的表型及載量有關(guān)，而樊慧峰等[7]認為這種損傷更與體內(nèi)免疫功能紊亂和炎性介質(zhì)泛濫有關(guān)。重癥腺病毒肺炎存活者有14%～60%會留有不同程度的后遺癥[8]，其中以BO最為常見。

糖皮質(zhì)激素為目前公認的強大的抗炎藥物，能對機體的免疫功能起調(diào)節(jié)作用，發(fā)揮抗炎功能，抑制炎癥因子的產(chǎn)生，降低機體的免疫反應(yīng)[9]，但在重癥腺病毒肺炎的治療中仍存在很多分歧，國外Torres等[10]認為在重癥肺炎初始高炎性反應(yīng)期間應(yīng)用糖皮質(zhì)激素可提高治療成功率，2019年版兒童腺病毒肺炎診療規(guī)范指出，臨床上應(yīng)用糖皮質(zhì)激素需要嚴格掌握指征，慎重選擇。

病毒侵入氣道后，可以激活免疫細胞，刺激機體產(chǎn)生大量的炎性介質(zhì)，從而釋放一系列的細胞因子和趨化因子[11]。當機體感染腺病毒后，這些細胞因子在0～4 h內(nèi)參與固有免疫應(yīng)答，在感染96 h后發(fā)生適應(yīng)性免疫應(yīng)答。其結(jié)果取決于促炎因子和抗炎因子的平衡[12]。炎性反應(yīng)失衡，會導致內(nèi)源性炎性因子過度釋放，造成過度的炎性反應(yīng)，嚴重者可以導致膿毒癥、多系統(tǒng)損傷、噬血細胞綜合征等[13]。在炎性早期可以減少滲出、減輕水腫，防止毛細血管擴張和白細胞浸潤，在后期可以抑制纖維母細胞和毛細血管的增生，阻止肺纖維化和瘢痕的產(chǎn)生[14]。

多項研究表明，重癥肺炎應(yīng)用糖皮質(zhì)激素后并沒有增加病死率，但血清中的炎性因子降低更加明顯，臨床癥狀改善更快，住院日縮短[15-19]。本研究顯示在200例重癥腺病毒肺炎中應(yīng)用甲潑尼龍琥珀酸鈉2～4 mg·kg-1·d-1，應(yīng)用3～7 d，可以顯著降低患兒的發(fā)熱持續(xù)時間，肺部啰音吸收時間、影像學吸收時間更快，住院時間縮短。本研究還顯示，應(yīng)用甲潑尼龍琥珀酸鈉后72 h內(nèi)的有效率更高，而應(yīng)用24 h和7 d后的有效率無明顯區(qū)別，提示重癥肺炎應(yīng)用糖皮質(zhì)激素的療程應(yīng)保持在3～7 d。國內(nèi)有研究報道，早期應(yīng)用糖皮質(zhì)激素治療是腺病毒肺炎發(fā)生呼吸衰竭的危險因素[20]，但本研究顯示住院期間，2組患兒發(fā)生呼吸衰竭等并發(fā)癥的概率并無明顯差別。李曉卿等[21]報道，早期糖皮質(zhì)激素治療可能增加存活患兒發(fā)生感染后BO的風險，而Teper等[22]研究顯示腺病毒肺炎遠期并發(fā)癥與感染腺病毒的類型、病毒載量、宿主的免疫應(yīng)答和疾病的嚴重程度密切相關(guān)。本研究對出院患兒進行了12個月的隨訪，發(fā)現(xiàn)治療組患兒發(fā)生BO的概率并無增加，這與報道存在差異，這可能與地域的局限性、病例的選擇標準、糖皮質(zhì)激素的劑量及療程相關(guān)。

綜上所述，雖然研究顯示，應(yīng)用糖皮質(zhì)激素可以降低炎性因子的產(chǎn)生、明顯改善患兒的臨床癥狀，對患兒的并發(fā)癥和預后也無明顯影響。但畢竟重癥腺病毒肺炎患兒存在免疫功能受損，在缺乏免疫支持的情況下應(yīng)用糖皮質(zhì)激素，可能增加繼發(fā)感染的風險，還可能對機體的代謝產(chǎn)生影響。因此，對于重癥腺病毒肺炎患兒，建議在使用靜脈免疫球蛋白及對癥支持治療的同時，給予短期激素治療[23]。