吳海威 張娜

癲癇是由多種病因引起的突發(fā)腦部神經(jīng)元短暫放電異常的神經(jīng)系統(tǒng)疾病，75%～80%癲癇患者在兒童時期起病[1]，臨床表現(xiàn)為意識改變、肢體抽動及其他特殊行為。總結(jié)文獻研究發(fā)現(xiàn)，對癲癇的主要治療手段包括藥物治療、外科手術(shù)及神經(jīng)調(diào)控治療等[2]，其中以藥物治療為主要手段，但療效并不理想。本文對左乙拉西坦聯(lián)合丙戊酸鈉治療癲癇的臨床療效及對腦損傷標志物S-100β和高遷移率族蛋白-1(HMGB-1)和炎性因子白介素-6(IL-6)及腫瘤壞死因子-α(TNF-α)的影響進行研究，旨在為臨床尋找更有效的癲癇治療方案。

1 資料與方法

1.1 一般資料 收集于2016年5月至2019年5月在我院就診的168例癲癇患者的臨床資料，隨機分為試驗組(n=90)和對照組(n=78)。試驗組中，男45例，女45例；年齡18～73歲，平均年齡(44.3±26.4)歲；癲癇病程1.0～8年；原發(fā)性癲癇30例，繼發(fā)性癲癇60例；對照組患者，男40例，女38例；年齡21～69歲，平均年齡(39.5±20.7)歲；癲癇病程1.0～7.8年；原發(fā)性癲癇35例，繼發(fā)性癲癇43例。2組患者在性別比、年齡、癲癇病程、癲癇類型方面差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。納入研究的患者均經(jīng)我院倫理委員會同意，并簽訂知情同意書。

1.2 納入與排除標準

1.2.1 納入標準：①納入研究患者診斷標準參照2010國際抗癲癇聯(lián)盟的定義[3]；②無中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病及占位病變；③近3個月內(nèi)發(fā)作次數(shù)>1次/月；④遵醫(yī)囑用藥且用藥依從性好；⑤完整的臨床資料。

1.2.2 排除標準：①對左乙拉西坦和丙戊酸鈉產(chǎn)生變態(tài)反應的患者；②嚴重的心、肝、腎功能不全患者；③合并其他疾病，包括免疫系統(tǒng)疾病、內(nèi)分泌系統(tǒng)疾病、血液系統(tǒng)疾病、惡性腫瘤等；④妊娠期或哺乳期女性；⑤拒絕簽署知情同意書者。

1.3 方法 試驗組患者予左乙拉西坦聯(lián)合丙戊酸鈉治療，對照組患者僅給予丙戊酸鈉治療。左乙拉西坦(UCB Pharma S.A.，J20160085)用法用量：首先5～10 mg/kg劑量口服，之后每周按5 mg/kg增加，劑量增加到20～30 mg·kg-1·d-1時維持治療；丙戊酸鈉(賽諾菲(杭州)制藥有限公司，H20010595)用法用量：首先按10 mg·kg-1·d-1劑量口服，之后每周按10 mg/kg增加，劑量增加到20～40 mg·kg-1·d-1時維持治療。

1.4 觀察指標 治療6個月后比較2組患者的臨床療效及對腦損傷標志物和炎性因子的變化。腦損傷標志物包括血清S-100β和HMGB-1，炎性因子包括血清IL-6和TNF-α。在治療前和治療6個月后，抽取空腹靜脈血3 ml，3 000 r/min離心10 min，上清液于-20℃下保存，用于血清S-100β、HMGB-1、IL-6和TNF-α測定。酶聯(lián)免疫吸附測定試劑盒夠自江萊生物研究所，嚴格按照說明書步驟操作檢測。

1.5 評價指標 臨床療效：癲癇療效分為控制、顯效、有效、無效[4]?？刂浦傅氖峭耆话l(fā)作；顯效指臨床發(fā)作減少數(shù)量>75%；有效指臨床發(fā)作減少50%～74%；無效指臨床發(fā)作減少<50%?？傆行?(控制例數(shù)+顯效例數(shù)+有效例數(shù))/本組總例數(shù)×100%。

2 結(jié)果

2.1 2組臨床療效比較 治療6個月后，試驗組患者癲癇治療后，控制59例，顯效18例，有效10例，無效3例，總有效率為96.67%；78例對照組患者，控制35例，顯效15例，有效17例，無效11例，總有效率為85.90%。試驗組總有效率顯著優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。見表1。

表1 2組患者臨床療效比較 例(%)

2.2 2組患者腦損傷標志物比較 2組患者在藥物治療前，血清S-100β和HMGB-1水平差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。治療6個月后，試驗組和對照組患者中血清S-100β和HMGB-1水平與治療前相比有顯著下降(P<0.05)；試驗組患者血清S-100β和HMGB-1水平顯著低于對照組(P<0.05)。見表2。

表2 2組患者血清S-100β和HMGB-1比較

2.3 2組患者炎性因子比較 2組患者在藥物治療前，血清IL-6和TNF-α水平差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。治療6個月后，試驗組和對照組患者中血清IL-6和TNF-α水平與治療前相比有顯著下降，差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05)；組間比較發(fā)現(xiàn)，試驗組患者血清IL-6和TNF-α水平顯著低于對照組(P<0.05)。見表3。

表3 2組患者血清IL-6和TNF-α水平比較

3 討論

我國癲癇患者已超過600萬，發(fā)病率和病死率均較高，給患者本人及周圍人群造成極大困擾[5]。丙戊酸鈉通過調(diào)節(jié)神經(jīng)遞質(zhì)的釋放從而升高癲癇發(fā)作的閾值，但是其單一用藥不能控制35%～69%癲癇發(fā)作，且不良反應較多，患者依從性降低[6,7]。左乙拉西坦為吡格烷酮衍生物，是一種新型抗癲癇藥物，對正常神經(jīng)元無影響，主要通過抑制海馬癲癇樣突發(fā)放電同時抑制多種神經(jīng)元點活動，調(diào)控神經(jīng)遞質(zhì)分泌，解除負性結(jié)構(gòu)，以控制癲癇發(fā)作。此外，左乙拉西坦還可阻斷突觸前神經(jīng)遞質(zhì)釋放抑制癲癇發(fā)作。據(jù)報道，左乙拉西坦療效好，不良反應少，與其他抗癲癇藥物聯(lián)合使用可顯著減少癲癇發(fā)作頻數(shù)[8,9]。杜玉明等[10]對丙戊酸鈉聯(lián)合左乙拉西坦治療成人癲癇的療效進行系統(tǒng)評價分析，該系統(tǒng)評價納入10項隨機對照試驗研究，共610例癲癇患者，統(tǒng)計結(jié)果發(fā)現(xiàn)丙戊酸鈉聯(lián)合左乙拉西坦治療成人癲癇與單一使用丙戊酸鈉相比療效較好，但在控制癲癇所需控制時間上無顯著差異。

癲癇多是由腦內(nèi)神經(jīng)元異常放點所致，長時間癲癇發(fā)作會造成患者中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷，如海馬神經(jīng)元再生等，從而導致患者在癲癇發(fā)作后興奮性增高，損害患者的認知功能[11]。IL-6是一種細胞因子，是免疫細胞作用于其他細胞所產(chǎn)生的蛋白質(zhì)，有助于調(diào)節(jié)和促進免疫反應，也能刺激急性相關(guān)反應物產(chǎn)生，因炎癥或組織損傷時血液中濃度增加。腫瘤壞死因子-α(TNF-α)也是一種細胞因子，對人體免疫系統(tǒng)具有重要調(diào)節(jié)作用，其具有激活和刺激T細胞作用，導致局部炎性反應，增強單核細胞、巨噬細胞和中性粒細胞的殺傷作用，增強T細胞的增殖和殺傷作用。有研究認為炎性因子IL-6和TNF-α與神經(jīng)元放電異常、癲癇反復發(fā)作有關(guān)，IL-6可能會改變神經(jīng)元動作電位，使細胞膜去極化，TNF-α可通過增強谷氨酸興奮性的神經(jīng)遞質(zhì)，共同作用使神經(jīng)元興奮性增強，也有研究報道癲癇患者血清中的炎性因子高于非癲癇患者[12]。炎性因子指標血清IL-6和TNF-α在癲癇患者體內(nèi)炎性水平與腦損傷程度相關(guān)[13]。血清S-100β蛋白是一種可溶性酸性蛋白，特異性存在于中樞神經(jīng)系統(tǒng)中，癲癇患者血清S-100β高于非癲癇患者。HMGB-1蛋白是一種染色體結(jié)構(gòu)蛋白，通過調(diào)節(jié)神經(jīng)細胞分化及遷移，在癲癇發(fā)作時釋放從而進一步加劇炎性反應損傷神經(jīng)細胞。血清S-100β和HMGB-1可作為抗癲癇藥物臨床療效的評價指標[14]。

本文研究結(jié)果提示，經(jīng)抗癲癇藥物治療6個月后，試驗組和對照組患者癲癇總有效率分別是96.67%和85.90%，差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。2組患者在藥物治療前，血清S-100β和HMGB-1水平差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。治療前檢測2組患者血清IL-6和TNF-α水平差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，經(jīng)抗癲癇藥物治療6個月后，試驗組和對照組患者血清IL-6和TNF-α水平與治療前相比均有顯著下降，同時組間比較發(fā)現(xiàn)，試驗組患者血清IL-6和TNF-α水平顯著低于對照組，治療后組間和組內(nèi)比較差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。說明左乙拉西坦聯(lián)合丙戊酸鈉治療癲癇的臨床療效優(yōu)于丙戊酸鈉單藥治療，同時患者體內(nèi)的炎癥水平更低。趙艷云等[15]研究結(jié)果表明，丙戊酸鈉聯(lián)合左乙拉西坦治療較丙戊酸鈉單藥治療療效更好，可有效提高癲癇患者認知功能，改善癲癇發(fā)作情況。本研究結(jié)果也表明，左乙拉西坦聯(lián)合丙戊酸鈉臨床療效好，同時可降低炎性因子水平。

血清S-100β主要作用是調(diào)節(jié)神經(jīng)細胞穩(wěn)定性，促進神經(jīng)損傷修復。HMGB-1可調(diào)節(jié)神經(jīng)細胞分化和遷移，癲癇發(fā)生時釋放，可加劇炎性反應。S-100β和HMGB-1是腦損傷特異性標志物。本研究結(jié)果中，經(jīng)6個月治療后，試驗組和對照組患者中血清S-100β和HMGB-1水平與治療前相比有顯著下降；組間比較，試驗組患者血清S-100β和HMGB-1水平顯著低于對照組，治療后組間和組內(nèi)比較差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。說明左乙拉西坦聯(lián)合丙戊酸鈉治療與單用丙戊酸鈉相比，在降低S-100β和HMGB-1水平方面更有優(yōu)勢。

綜上所述，癲癇患者臨床表現(xiàn)復雜、形式多樣，左乙拉西坦聯(lián)合丙戊酸鈉治療癲癇的臨床療效顯著優(yōu)于丙戊酸鈉單藥治療，且腦損傷標志物血清S-100β、HMGB-1和炎性因子IL-6和TNF-α水平降低更顯著，具有一定的臨床應用價值。