李芹 王萍萍 周亮

肺炎是兒童時期的常見病、多發(fā)病，是引起兒童死亡的首要原因。據(jù)WHO統(tǒng)計，每年有1.56億肺炎患兒，其中1.51億在發(fā)展中國家，而我國每年肺炎患兒高達(dá)2 100萬人，其中重癥肺炎占比為7%～13%[1，2]，147～273萬人；因其臨床表現(xiàn)重，住院時間長，且存在較高的并發(fā)癥及病死率，嚴(yán)重威脅患兒生命，一直以來備受醫(yī)學(xué)界廣泛關(guān)注。洋蔥伯克霍爾德菌(burkholderia cepacia，BC)是一種腐生的致植物病細(xì)菌，1950年首次從洋蔥根部分離出來，可引起根莖腐爛，稱為洋蔥假單胞菌[3]。本菌對正常人群潛在威脅比較小，在免疫功能低下患者，如囊性纖維化和慢性肉芽腫病患者中特別容易引起感染。但隨著介入醫(yī)療的發(fā)展，一些慢性疾病、長期臥床、多種基礎(chǔ)疾病等人群發(fā)病率逐漸上升。20世紀(jì)80年代以前，人類感染散見報道，通常限于暴露于污染的消毒液和麻醉液的住院患者；80年代后，一些囊性纖維化(cystic fibrosis，CF)治療中心BC感染聚集，并引起多次爆發(fā)[4]；近年國內(nèi)報道， ICU病房發(fā)病率普遍高于普通病房，且多以耐藥菌株多見，臨床治療困難[5,6]。在成人以呼吸系統(tǒng)疾病慢性阻塞性肺疾病、糖尿病和心血管疾病常見[7,8]，在兒童以肺部感染，尤其重癥肺炎最多見[1]，常見于存在基礎(chǔ)疾病，如慢性肉芽腫、囊性纖維化等患兒[9]，但筆者發(fā)現(xiàn)對于兒童BC肺炎的臨床研究國內(nèi)報道較少，本文總結(jié)分析我院10例BC肺炎患兒臨床特點如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 收集2016年1月至2018年6月我院細(xì)菌性肺炎經(jīng)纖維支氣管鏡檢查肺泡灌洗液(BALF)培養(yǎng)BC陽性10例，金黃色葡萄球菌陽性11例住院患兒的臨床資料進(jìn)行整理總結(jié)；其中男11例，女10例，男女比例1∶1；年齡4個月～5歲，平均年齡(1.67±1.42)歲；細(xì)菌性肺炎診斷標(biāo)準(zhǔn)參照諸福棠實用兒科學(xué)[2]。

1.2 研究方法 回顧性分析21例患兒的臨床資料(包括年齡、性別、臨床癥狀及體征)、輔助檢查[血常規(guī)、C-反應(yīng)蛋白(CRP)、BALF培養(yǎng)]、影像學(xué)檢查、宿主因素(基礎(chǔ)疾病、免疫缺陷、既往史等)、治療與轉(zhuǎn)歸等情況進(jìn)行整理總結(jié)。

1.3 實驗室檢測 標(biāo)本采集及細(xì)菌培養(yǎng)：收集所有肺炎有纖維支氣管鏡檢查指征患兒BALF。取BALF原液和10-1、10-2稀釋度分別接種培養(yǎng)基做定量培養(yǎng)。置5%CO2培養(yǎng)箱35℃孵育18～24 h。細(xì)菌鑒定按照全國臨床檢驗操作規(guī)程進(jìn)行[10]。標(biāo)本采用法國生物梅里埃公司VITEK2-Compact 全自動細(xì)菌鑒定儀進(jìn)行鑒定。

2 結(jié)果

2.1 基礎(chǔ)疾病 10例BC肺炎患兒有4例存在基礎(chǔ)疾病，分別為：閉塞性細(xì)支氣管炎、室間隔缺損、IgA缺乏和法洛四聯(lián)癥；11例金黃色葡萄球菌肺炎患兒有1例存在肺囊性病變。

2.2 臨床特征比較 不同病菌陽性患兒發(fā)熱、咳嗽、鼻扇、三凹征、口唇發(fā)紺方面比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，在喘息方面，BC肺炎患兒喘息發(fā)病率明顯高于金黃色葡萄球菌肺炎患兒(P<0.05)。見表1。

表1 臨床特征比較 例(%)

2.3 實驗室資料比較 不同病菌陽性患兒白細(xì)胞、中心粒細(xì)胞百分比、淋巴細(xì)胞百分比、CRP、PCT水平比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。見表2。

表2 實驗室資料比較

2.4 BC體外藥敏結(jié)果 BC肺炎組10例患兒藥敏實驗結(jié)果提示：復(fù)方磺胺甲惡唑9例敏感，頭孢哌酮舒巴坦8例敏感、哌拉西林他唑巴坦7例敏感、美羅培南10例均敏感、頭孢他啶6例敏感，對左氧氟沙星存在耐藥。見表3。

表3 BC體外藥敏結(jié)果 n=10,%

2.5 影像學(xué)表現(xiàn) 2類病菌肺炎患兒均為多發(fā)斑片狀高密度滲出影，金黃色葡萄球菌肺炎實變多見，重癥者出現(xiàn)肺不張、大面積肺實變。

2.6 治療及轉(zhuǎn)歸 本試驗BC肺炎患兒均經(jīng)驗三代β內(nèi)酰胺類抗生素治療，隨后進(jìn)行纖維支氣管鏡肺泡灌洗術(shù)治療，并結(jié)合灌洗液培養(yǎng)、藥敏實驗結(jié)果及治療效果進(jìn)行抗生素調(diào)整，其中癥狀好轉(zhuǎn)維持原治療2例，更換為哌拉西林他唑巴坦3例，更換為頭孢哌酮舒巴坦2例，更換為頭孢他啶2例，更換為美羅培南1例，更換藥物后臨床癥狀均好轉(zhuǎn)；患兒喘息明顯6例，應(yīng)用激素及無創(chuàng)輔助呼吸機治療，3例患兒感染中毒癥狀明顯、病情嚴(yán)重、免疫力低下，給予免疫球蛋白治療。所有患兒痊愈出院。

3 討論

BC屬于革蘭陰性需氧非發(fā)酵菌，通過產(chǎn)生植物生長激素供植物利用,也可通過對病原微生物的抑制作用間接地促進(jìn)植物生長;在醫(yī)院環(huán)境中,可通過被污染的水源和物品、消毒液、醫(yī)療設(shè)備、介入操作的留置導(dǎo)管、靜脈輸液等多種途徑引起醫(yī)院感染,由于極易引起敗血癥,病死率較高[11]。ICU、急診科和神經(jīng)外科是本菌感染高發(fā)的科室，由于上述三個科室的患者多為急危重癥患者，長期存在基礎(chǔ)疾病，且往往需要緊急介入操作和氣管插管等[12]。兒童感染本菌的研究較少，幾例病例報道為存在基礎(chǔ)疾病的患兒，賀建新等[4]報道X連鎖慢性肉芽腫病患兒感染本菌。本菌感染兒童容易出現(xiàn)重癥肺炎，原因可能與兒童免疫力低下，肺部功能尚未完善，以及咳嗽反射弱、基礎(chǔ)疾病等有關(guān)。本實驗BC肺炎組患兒，6例(60%)為重癥肺炎，4例存在基礎(chǔ)疾病。其中病例2存在閉塞性細(xì)支氣管炎3年，平素一直霧化小劑量布地奈德，間斷口服抗生素等治療，這可能為BC感染定值提供了機會。另外，國內(nèi)研究報道，海南省兩所醫(yī)院報道59例BC感染患者，以心血管系統(tǒng)疾病為基礎(chǔ)疾病的患者共24例，占40.7%，均各類基礎(chǔ)疾病首位[12]。本實驗中BC肺炎組有2例患兒存在先天性心臟病，由于先天結(jié)構(gòu)畸形、通道異常、血流動力學(xué)改變，為細(xì)菌、真菌繁殖提供了有利條件，加之本菌為機會性感染菌，因此更容易發(fā)生于本類患者[13]。

兒童BC肺炎臨床表現(xiàn)無特異性，本試驗2組患兒臨床表現(xiàn)在發(fā)熱、咳嗽、鼻扇、三凹征、口唇發(fā)紺方面差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，在喘息方面，BC肺炎組患兒喘息發(fā)病率明顯高于金黃色葡萄球菌肺炎組患兒(P<0.05)。提示BC肺炎80%患兒出現(xiàn)不同程度喘息，可能與患兒發(fā)病年齡小、氣道狹窄，本菌感染后肺部癥狀重，氣道黏膜受損、脫落，痰液、炎癥滲出物等堵塞氣道，引起氣道痙攣等諸因素有關(guān)。本試驗BC肺炎患兒6例(60%)為重癥肺炎，均給予激素及無創(chuàng)輔助呼吸治療，其中3例患兒感染中毒癥狀重，月齡小，存在基礎(chǔ)疾病，且肺部炎癥損傷面積大，均給予了免疫球蛋白支持治療。在臨床工作中，重癥BC肺炎使用氣管插管、有創(chuàng)呼吸機輔助呼吸的情況遠(yuǎn)較流感嗜血桿菌肺炎、肺炎鏈球菌肺炎多，但由于本實驗病例均為纖維支氣管鏡BALF標(biāo)本培養(yǎng)所得，患兒均為能夠耐受纖支鏡手術(shù)者，所以無氣管插管使用呼吸機情況。

在兒童，BC好發(fā)生于慢性肉芽腫病患兒。由于慢性肉芽腫病患兒存在吞噬細(xì)胞功能缺陷，白細(xì)胞吞噬菌體后不能產(chǎn)生殺細(xì)菌活性的過氧化物和氧自由基，從而使細(xì)胞無法發(fā)揮正常呼吸爆發(fā)作用，并殺傷胞內(nèi)細(xì)菌[14]；即在血常規(guī)上常常表現(xiàn)為白細(xì)胞升高，中性粒細(xì)胞為主，然而白細(xì)胞無分解殺滅細(xì)菌的能力，故而形成“圍而不堅”的現(xiàn)象。慢性肉芽腫炎是一種特殊的慢性增生性炎癥，以巨噬細(xì)胞增生形成結(jié)構(gòu)清楚的結(jié)節(jié)狀病灶為特征，影像學(xué)表現(xiàn)為多發(fā)團塊影，圓形或類圓形[15]，本試驗無慢性肉芽腫患兒，未見此種典型征象。本試驗中大部分肺CT表現(xiàn)為多發(fā)斑片狀高密度滲出影，實變影，重癥者可出現(xiàn)肺不張、大面積肺實變等。本試驗BC肺炎1例患兒肺CT顯示多發(fā)片狀磨玻璃影及過度通氣征交替現(xiàn)象，呈典型馬賽克征，與患兒既往存在閉塞性細(xì)支氣管炎有關(guān)。本病纖支鏡術(shù)中可見病變段支氣管黏膜充血、水腫，可有稀薄白色分泌物，重者可見糜爛、管壁毛糙、縱行皺褶，可見中等量甚至多量白色膿性分泌物，0.9%氯化鈉溶液灌洗可見絮狀、栓狀白色分泌物洗出，均未見支氣管閉塞情況，由此可見BC對支氣管黏膜具有損害作用，與肺炎支原體感染引起的黏膜損害有相似之處，然而與肺炎鏈球菌引起的大葉性肺炎不同。

BC耐藥機制復(fù)雜，其耐藥性的獲得由細(xì)菌本身固有耐藥，也有后天獲得耐藥，其中生物膜發(fā)揮了重要的作用[16]。生物膜也稱為生物被膜，是細(xì)菌未來適應(yīng)生存環(huán)境附著于有生命或無生命物體表面，被細(xì)菌外大分子包裹的有組織的細(xì)菌群體，形成與一種浮游菌不同生長方式的細(xì)菌群[16]。細(xì)菌生物膜的耐藥機制與單個菌不同，不攜帶耐藥基因的敏感菌，形成生物膜后，對細(xì)菌藥物的敏感性下降，但當(dāng)細(xì)菌脫落形成浮游菌后，又會恢復(fù)對抗菌藥物的敏感性，因此生物膜結(jié)構(gòu)是細(xì)菌抵御抗菌藥物的重要基礎(chǔ)[16]。細(xì)菌吸附于生物材料或機體腔道表面，分泌多糖基質(zhì)、纖維蛋白、脂蛋白等，將其包繞而形成膜狀物，從而保護(hù)細(xì)菌逃逸宿主免疫和抗菌藥物的殺傷作用[16]；另外本菌耐藥性還包括：外膜孔蛋白使親水性藥物不能進(jìn)入菌體內(nèi)，外排泵活性增強，產(chǎn)生青霉素酶或β-內(nèi)酰胺酶，水解亞胺培南、哌拉西林在內(nèi)的多數(shù)β-內(nèi)酰胺類藥物，而美羅培南、頭孢他啶對上述兩種酶相對穩(wěn)定，具有較高活性[17]。也有國內(nèi)研究報道，本菌大多對復(fù)方新諾明、哌拉西林他唑巴坦、頭孢他啶等具有較低的耐藥性[18,19]。本研究發(fā)現(xiàn)BC肺炎組10例患兒均對美羅培南敏感，7例對哌拉西林舒巴坦敏感，6例對頭孢他啶敏感，與上述報道一致。因兒科受臨床用藥限制特點，楊海蔚等[20,21]推薦哌拉西林他唑巴坦為治療兒童本病的首選藥物，其次為頭孢他啶。本試驗根據(jù)藥敏實驗結(jié)果選用了敏感率較高的β內(nèi)酰胺酶抑制劑、三代頭孢類抗生素及美羅培南等抗生素，均收到了良好的臨床效果。在兒童，BC也是囊性纖維化患兒的重要病原。由于囊性纖維化是體內(nèi)跨膜轉(zhuǎn)導(dǎo)調(diào)節(jié)因子突變引起的一種涉及多系統(tǒng)、多種臨床癥狀的遺傳性疾病，本病患兒需終身使用藥物治療感染、呼吸系統(tǒng)疾病等。由于長期慢性感染和炎癥損傷肺部及氣道和宿主防御體系，有可能產(chǎn)生致命的呼吸衰竭，因此需長期口服抗生素以預(yù)防、消滅或延緩下呼吸道的長期感染，并且使用劑量應(yīng)更大，治療時間也需更長(常為2～3周)。因此，在臨床中，我們一旦發(fā)現(xiàn)本菌感染，切不可盲目隨意用藥，在藥敏實驗結(jié)果之前可以結(jié)合上述研究報道經(jīng)驗用藥，待藥敏結(jié)果后選取更為敏感抗生素調(diào)整治療，避免盲目用藥誘發(fā)的不良反應(yīng)及耐藥。另外，醫(yī)務(wù)人員應(yīng)該加強無菌觀念，在診療操作過程中嚴(yán)格遵守診療操作規(guī)范，避免醫(yī)源性感染。對于BC高發(fā)科室，如ICU、介入科、急診科等，應(yīng)加強醫(yī)療設(shè)備、醫(yī)療器械消毒，嚴(yán)格執(zhí)行感染防控流程。如發(fā)現(xiàn)本菌感染的患者，應(yīng)提高警惕，實施標(biāo)準(zhǔn)防護(hù)，避免出現(xiàn)院內(nèi)感染暴發(fā)[22-25]。

綜上所述，BC肺炎患兒感染重，以重癥肺炎居多，容易發(fā)生于囊性纖維化、慢性肉芽腫病、心血管畸形等基礎(chǔ)疾病患兒，且臨床癥狀多伴有喘息，且本菌對多種抗生素多存在耐藥，治療困難、病死率高，建議兒童首選哌拉西林他唑巴坦治療。臨床醫(yī)生如能根據(jù)患兒臨床表現(xiàn)、實驗室檢查及影像學(xué)等特點，及早識別、積極給予有效抗感染治療，能夠在很大程度上降低病死率，挽救患兒生命。另外，我們在臨床上應(yīng)高度重視存在基礎(chǔ)疾病、免疫缺陷等疾病患兒，避免大劑量長期應(yīng)用糖皮質(zhì)激素及抗生素，以免誘發(fā)機會菌感染。