劉超 楊靜 朱鳳池 喬茶 鄧靖

結(jié)直腸癌是國(guó)內(nèi)常見惡性腫瘤類型之一，病死率位居癌癥病例中的第 2 位，嚴(yán)重威脅患者生命安全[1]。目前臨床中常用手術(shù)、化療、放療等方法，尤其對(duì)于中晚期患者，以新輔助化療為主要治療方法。而化療相關(guān)性腹瀉(chemotherapy-induced diarrhea,CID)是惡性腫瘤化療常見的副反應(yīng)，常導(dǎo)致機(jī)體水電解質(zhì)失調(diào)、內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài)破壞、組織血液灌注不足、抵抗力低下易感染等后果，甚至危及生命，因此，CID 是一種嚴(yán)重的癌癥治療并發(fā)癥，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量[2]。化療相關(guān)性腹瀉的發(fā)病機(jī)制較復(fù)雜，近年來(lái)研究其發(fā)病認(rèn)為主要是由于化療藥損傷引起腸黏膜損傷，腸黏膜通透性增加所致，因此，降低腸黏膜的通透性和加速腸黏膜的修復(fù)是預(yù)防和治療化療相關(guān)性腹瀉的關(guān)鍵[3]。近年來(lái)研究發(fā)現(xiàn)益生菌用于預(yù)防和治療化療相關(guān)性腹瀉具有較好療效[4]。因此本研究通過(guò)觀察復(fù)方谷氨酰胺腸溶膠囊聯(lián)合雙歧桿菌三聯(lián)活菌膠囊治療結(jié)直腸癌化療相關(guān)性腹瀉的臨床療效，為治療化療相關(guān)性腹瀉提供一個(gè)新的治療方案，報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 本研究將2015年至2017年我院消化科收治的120例擬行FOLFIRI方案化療的結(jié)直腸癌患者作為研究對(duì)象，納入的患者均進(jìn)行FOLFIRI方案化療6個(gè)周期。對(duì)照組與治療組分別60例。對(duì)照組中，男31例，女29例；年齡30～75歲，平均(58.79±8.64)歲；卡氏評(píng)分(85.9±4.93)分。治療組中，男30例，女30例；年齡30～75歲，平均(57.62±7.41)歲；卡氏評(píng)分(84.75±5.07)分。2組性別比、年齡、卡氏評(píng)分比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 納入標(biāo)準(zhǔn)：①經(jīng)臨床、影像、病理等診斷為結(jié)直腸癌患者；②化療前血常規(guī)、肝功能、腎功能正常者；③卡氏評(píng)分(KPS評(píng)分)≥80分的患者；④年齡30～75歲，男女不限；⑤簽署知情同意書者；⑥研究周期內(nèi)不應(yīng)用其他加重或?qū)е赂篂a藥物者。

1.2.2 排除標(biāo)準(zhǔn)：①不符合納入標(biāo)準(zhǔn)者；②依從性差，不遵醫(yī)囑配合研究者；③病例資料不全者；④病情惡化，經(jīng)確認(rèn)不能進(jìn)行下一步臨床研究者。

1.3 方法 復(fù)合納入標(biāo)準(zhǔn)的患者均進(jìn)行FOLFIRI方案化療，將出現(xiàn)腹瀉的患者分為對(duì)照組和治療組，對(duì)照組給予調(diào)整飲食、補(bǔ)液、維持水電解質(zhì)平衡、口服雙歧桿菌三聯(lián)活菌膠囊(上海信誼藥廠有限公司)3粒/次，2次/d，療程2周；治療組同樣給予飲食指導(dǎo)、補(bǔ)液、維持水電解質(zhì)平衡等治療，口服雙歧桿菌三聯(lián)活菌膠囊(地奧集團(tuán)成都藥業(yè)股份有限公司)3粒/次，2次/d，同時(shí)口服復(fù)方谷氨酰胺腸溶膠囊3粒/次，2次/d，療程2周，后觀察療效。

1.4 觀察指標(biāo)

1.4.1 觀察2組患者大便次數(shù)、腹痛情況、大便性狀、大便潛血這4個(gè)癥狀。①大便次數(shù)：0分：0～1次/d；1分：2～3次/d；2分：4～6次/d；3分：≥7次/d；②腹痛程度根據(jù)NRS評(píng)分：0分：無(wú)痛；1～3分：輕度疼痛(疼痛不影響睡眠)；4～6分：中度疼痛；7～9分：重度疼痛(不能入睡或者睡眠中疼醒)；10分：劇痛；③大便性狀：0分：質(zhì)軟，成型；1分：不成形；2分：稀便；3分：水樣便；④大便潛血：0分：陰性；1分：弱陽(yáng)性(+-)；2分陽(yáng)性(+)；3分：陽(yáng)性(≥++)。

1.4.2 觀察卡氏評(píng)分(KPS評(píng)分)較治療前變化：升高：治療后卡氏評(píng)分較治療前增多≥10分；降低：治療后卡氏評(píng)分較治療前減少≥10分；穩(wěn)定：治療前后無(wú)變化。

1.4.3 肝腎功能情況：統(tǒng)計(jì)2組患者在治療過(guò)程肝功能、腎功能等結(jié)果出現(xiàn)明顯異?；蚪Y(jié)果較前明顯增高的例數(shù)。

1.5 療效判定 (1)顯效：經(jīng)治療72 h，大便成形，1～2次/d，無(wú)全身癥狀；(2)有效：經(jīng)治療72 h，稀便明顯減少但未成形，3～4 次/d，全身癥狀好轉(zhuǎn)；(3)無(wú)效：經(jīng)治療 72 h，大便頻率、性質(zhì)無(wú)好轉(zhuǎn)，病情甚至加重。

2 結(jié)果

2.1 2組患者治療前后療效 經(jīng)過(guò)2周治療后，治療組總有效率明顯優(yōu)于對(duì)照組(χ2=6.48，P<0.05)。見表1。

表1 2組患者療效比較 n=60,例(%)

2.2 2組患者大便次數(shù)比較 經(jīng)過(guò)2周治療后，治療組患者經(jīng)治療后排便次數(shù)減少的情況明顯優(yōu)于對(duì)照組(χ2=7.96，P<0.05)。見表2。

表2 2組患者大便次數(shù)積分比較 n=60，例

2.3 2組患者腹痛情況比較 經(jīng)過(guò)2周治療后，治療組患者經(jīng)治療后腹痛情況明顯優(yōu)于對(duì)照組(χ2=10.44，P<0.05)。見表3。

表3 2組患者腹痛程度比較 n=60，例

2.4 2組患者大便性狀比較 經(jīng)過(guò)2周治療后，治療組患者經(jīng)治療后大便性狀情況明顯優(yōu)于對(duì)照組(χ2=9.6，P<0.05)。見表4。

表4 2組患者大便性狀積分比較 n=60，例

2.5 2組患者便血情況比較 經(jīng)過(guò)2周治療后，2組便血情況比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=1.2，P>0.05)。見表5。

表5 2組大便潛血積分比較 n=60，例

2.6 2組患者KPS評(píng)分比較 2組KPS評(píng)分比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=1.16，P>0.05)。見表6。

表6 2組KPS評(píng)分變化比較 n=60，例

2.7 2組患者肝功能、腎功能情況比較 經(jīng)過(guò)2周治療后，2組患者藥物對(duì)肝臟及腎臟功能損傷情況比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2值分別為0.342、0，P>0.05)。見表7、8。

表7 2組患者肝功能異常情況比較 n=60，例

表8 2組患者腎功能異常情況比較 n=60，例

3 討論

近年來(lái)隨著生活水平的提高，結(jié)直腸癌發(fā)病率也隨之升高，而對(duì)于結(jié)直腸癌的手術(shù)、化療、放療等治療手段中，對(duì)于中晚期患者以新輔助放化療為主要治療方案，F(xiàn)OLFIRI方案化療方案為臨床中應(yīng)用的主要方案。CID是化療最常見的消化道不良反應(yīng)之一，其中含有5-氟尿嘧啶的化療方案(如本研究中FOLFIRI方案)引起的 CID發(fā)生率為30%～50%，已經(jīng)成為影響化療療效和患者生活質(zhì)量的常見棘手問(wèn)題[5,6]。目前對(duì)于CID的發(fā)病機(jī)制尚無(wú)定論，可能與腸黏膜通透性受損、腸道內(nèi)菌群失調(diào)、免疫炎性反應(yīng)有關(guān)。(1)化療藥如 5-氟尿嘧啶能夠引起腸道黏膜上皮細(xì)胞凋亡和壞死脫落，抑制腸絨毛重吸收功能，引起腸黏膜屏障受損，腸黏膜通透性顯著增加(如反映腸道屏障功能和通透性的指標(biāo)二胺氧化酶、D-乳酸、內(nèi)毒素水平顯著增高)[7,8]，導(dǎo)致小腸內(nèi)分泌和吸收功能紊亂，腸道內(nèi)液體增加，引起腹瀉癥狀[9]。(2)由于腸道黏膜屏障功能損傷和通透性增加，還能夠?qū)е履c道菌群移位和失調(diào)，表現(xiàn)為腸道有益菌落如乳酸桿菌、雙歧桿菌計(jì)數(shù)下降，而致病菌落如腸球菌、大腸埃希菌計(jì)數(shù)升高，從而加重腹瀉癥狀[10,11]。(3)化療能夠引起腫瘤患者免疫功能紊亂，患者全身細(xì)胞免疫功能和腸道局部免疫功能失調(diào)[12,13]?；煂?duì)腫瘤患者細(xì)胞免疫功能影響較為明顯，可造成 T 淋巴細(xì)胞中的 Th1 和 Th2 類細(xì)胞因子失衡，促炎細(xì)胞因子如 IL-6、IL-17 表達(dá)顯著增高，而抗炎細(xì)胞因子 IL-4、IL-10表達(dá)降低，可引起小腸黏膜上皮細(xì)胞損害，減弱腸道黏膜屏障功能，增加黏膜通透性，引起 CID[14,15]。

復(fù)方谷氨酰胺腸溶膠囊主要包括L-谷氨酰胺，并含有人參、白術(shù)、茯苓、甘草等中藥成分，L-谷氨酰胺能夠?yàn)槟c道免疫細(xì)胞、黏膜上皮細(xì)胞提供能量，維護(hù)腸道內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài)，抑制腸道細(xì)菌易位和炎性反應(yīng)，保護(hù)腸道黏膜細(xì)胞完整性，減輕腸道黏膜屏障損傷，降低黏膜通透性，并促進(jìn)受損腸黏膜損傷修復(fù)[16]?，F(xiàn)代藥理學(xué)研究顯示，人參、白術(shù)、茯苓、甘草能夠調(diào)節(jié)機(jī)體免疫功能，提高巨噬細(xì)胞活性及 T 淋巴細(xì)胞增殖率，還能夠調(diào)節(jié)腸道菌群，提高腸道乳酸桿菌和雙歧桿菌的比例，調(diào)節(jié)胃腸道激素，發(fā)揮腸道黏膜保護(hù)的功能[17]。黨參則能夠減輕化療藥物 5-氟尿嘧啶引起的小腸黏膜炎性損傷，抑制 IL-6、IL-1β等炎性細(xì)胞因子釋放，抑制腸道黏膜上皮細(xì)胞的凋亡[18]。茯苓可能通過(guò)下調(diào)脾氣虛瀉大鼠腸道異常增高的血管活性腸肽，從而解除對(duì)局部腸道腸黏膜免疫功能的過(guò)度抑制，從而調(diào)節(jié)局部腸黏膜免疫功能[19]。雙歧桿菌三聯(lián)活菌膠囊的成分是由雙歧桿菌嗜酸乳桿菌、糞腸球菌所組成的三聯(lián)復(fù)方活菌制劑，經(jīng)口服入腸道后直接在腸道進(jìn)行定植，通過(guò)對(duì)腸道益生菌進(jìn)行補(bǔ)充并促進(jìn)繁殖，阻止致病菌的產(chǎn)生，糾正腸道菌群紊亂，還可與腸黏膜上皮結(jié)合，形成腸道菌群生物屏障，改善免疫功能[20]。

本研究是將復(fù)方谷氨酰胺腸溶膠囊及雙歧桿菌三聯(lián)活菌膠囊聯(lián)合應(yīng)用治療結(jié)直腸癌化療相關(guān)性腹瀉，通過(guò)對(duì)進(jìn)行FOLFIRI方案化療的2組患者兩個(gè)周期的治療，我們可見治療組的療效明顯優(yōu)于對(duì)照組。同時(shí)可見治療組患者大便次數(shù)較少情況明顯優(yōu)于對(duì)照組，治療組患者腹痛減輕情況明顯優(yōu)于對(duì)照組，治療組患者經(jīng)過(guò)治療后大便性狀優(yōu)于對(duì)照組，而2組患者的大便潛血、KPS評(píng)分情況無(wú)明顯改變。在經(jīng)過(guò)治療后2組患者肝功能、腎功能無(wú)明顯改變?？梢娡ㄟ^(guò)改變腸道黏膜屏障功能、提高全身免疫功能、調(diào)整腸道菌群能有效控制化療相關(guān)性腹瀉癥狀，此治療方案值得推廣。