許劍萍 徐月華 李健霞 錢靜 馬艾

妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥(Intrahepatic cholestasis of pregnancy，ICP)為一種妊娠期嚴重并發(fā)癥，好發(fā)于妊娠中晚期，患者臨床表現(xiàn)為黃疸、皮膚瘙癢等，且可對胎兒造成嚴重影響，引起胎兒窘迫、早產(chǎn)、新生兒死亡等多種圍產(chǎn)兒并發(fā)癥[1-3]。如何早期篩查并及時診斷該病對改善圍產(chǎn)兒預(yù)后極為重要。ICP發(fā)病機制復(fù)雜，多認為其發(fā)病受營養(yǎng)狀況、內(nèi)分泌、遺傳等多因素影響[4]?？偰懼?TBA)為膽固醇于肝臟分解代謝最終產(chǎn)物，屬臨床評估ICP的靈敏指標，于疾病診斷中具有重要價值[5,6]。α-羥丁酸脫氫酶(α-HBDH)為非獨立特異酶之一，含有H亞基的LD-2、LD-1，表達水平可靈敏反映乳酸脫氫酶同工酶LDH2、LDH1活性，常被應(yīng)用于心肌病、肝病臨床診斷、病情評價中[7]。雌二醇(E2)為一種雌激素，表達水平過高可影響患者肝功能，引起肝內(nèi)膽汁淤積[8]。但目前臨床關(guān)于血清TBA、α-HBDH、E2與ICP患者病情及圍生兒結(jié)局的有關(guān)報道尚較少，為此本研究選取ICP患者與同期健康體檢孕婦各150例，實施血清TBA、α-HBDH、E2水平測定，旨在明確其在疾病進展中的作用及與病情、圍生兒結(jié)局的關(guān)系，為臨床診治提供一定參考，報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2017年4月至2019年4月石家莊市第五醫(yī)院150例ICP患者為病例組，同期150例健康體檢孕婦為健康對照組。2組體重、孕周、年齡、產(chǎn)婦類型等比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會同意。見表1。

表1 2組一般資料對比 n=150

1.2 納入與排除標準

1.2.1 納入標準：①病例組符合《妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥診療指南(2015)》[9]中ICP臨床診斷標準，并依據(jù)指南標準將病情程度分為重度、輕度；②健康對照組均為健康體檢孕婦，定期入院產(chǎn)檢并于本院完成分娩；③ 2組均為單胎妊娠，知曉本研究方案，自愿簽訂知情同意書。

1.2.2 排除標準：①原發(fā)性肝病與合并肝硬化、肝炎、脂肪肝等其他肝臟疾病者；②合并妊娠期高血壓、妊娠期心臟病、妊娠期糖尿病等其他妊娠期合并癥者；③合并嚴重感染、惡性腫瘤者；④合并腎、肺、心等其他臟器功能嚴重障礙者；⑤合并血液系統(tǒng)、精神系統(tǒng)、免疫系統(tǒng)疾病者。

1.3 方法 采集受檢者4 ml清晨空腹外周肘靜脈血樣，置入非抗凝試管中，采用離心機分離約10 min，轉(zhuǎn)速為3 000 r/min，離心半徑為8 cm，離心完成后取上層血清，-70℃冰箱中儲存待檢，剔除脂血、溶血標本。應(yīng)用日立公司提供的7600型全自動生化分析儀及配套試劑盒以放射免疫法測定血清TBA、α-HBDH水平；采用上海君翼儀器設(shè)備有限公司提供的680型全自動酶標儀及配套試劑盒以酶聯(lián)免疫吸附法測定血清E2水平，相關(guān)操作嚴格依據(jù)儀器與試劑盒說明書由醫(yī)院專業(yè)檢測人員執(zhí)行。

1.4 觀察指標 (1)2組血清TBA、α-HBDH、E2水平；(2)應(yīng)用logistic回歸分析探討ICP發(fā)生影響因素；(3)病例組不同病情程度(重度、輕度)患者血清TBA、α-HBDH、E2水平;(4)病例組不同圍生兒結(jié)局患者(出現(xiàn)不良圍生兒結(jié)局、未出現(xiàn)不良圍生兒結(jié)局)患者血清TBA、α-HBDH、E2水平;(5)應(yīng)用Spearman相關(guān)分析探究血清TBA、α-HBDH、E2水平與ICP患者病情、圍生兒結(jié)局的關(guān)聯(lián)性;(6)應(yīng)用受試者工作特征曲線(ROC)評價血清TBA、α-HBDH、E2對ICP患者出現(xiàn)圍生兒并發(fā)癥的預(yù)測價值。

2 結(jié)果

2.1 2組血清TBA、α-HBDH、E2水平 病例組血清TBA、α-HBDH、E2水平高于健康對照組(P<0.05)。見表2。

表2 2組血清TBA、α-HBDH、E2水平比較

2.2 不同病情程度患者血清各指標水平 病例組病情程度為重度患者血清TBA、α-HBDH、E2水平高于輕度患者，差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。見表3。

表3 病例組不同病情程度患者血清各指標水平比較

2.3 不同圍生兒結(jié)局患者血清各指標水平 病例組出現(xiàn)不良圍生兒結(jié)局(胎兒窘迫、早產(chǎn)、新生兒窒息、新生兒死亡)53例，未出現(xiàn)不良圍生兒結(jié)局97例。病例組出現(xiàn)不良圍生兒結(jié)局患者血清TBA、α-HBDH、E2水平高于未出現(xiàn)患者，差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。見表4。

表4 病例組不同圍生兒結(jié)局患者血清各指標水平比較

2.4 ICP影響因素的多元回歸分析 以是否發(fā)生ICP為因變量，將患者年齡、血清TBA、α-HBDH、E2作為自變量回歸分析，顯示血清TBA、α-HBDH、E2均為ICP發(fā)生的重要危險因素(P<0.05)。見表5。

表5 ICP發(fā)生有關(guān)影響因素的多元回歸分析結(jié)果

2.5 血清各指標水平與ICP患者病情、圍生兒結(jié)局的關(guān)聯(lián)性 Spearman相關(guān)分析可知，血清TBA、α-HBDH、E2水平與ICP患者病情程度呈正相關(guān)(P<0.05)，與ICP患者圍生兒結(jié)局呈負相關(guān)(P<0.05)。見表6。

表6 血清各指標水平與ICP患者病情、圍生兒結(jié)局的關(guān)聯(lián)性 n=150

2.6 ROC分析血清各指標對ICP患者出現(xiàn)不良圍生兒結(jié)局的預(yù)測價值 α-HBDH AUC為0.889，大于TBA(0.784)、E2(0.794)，當截斷值為>222.53時，敏感度83.02%，特異度為83.16%。見表7，圖1。

表7 ROC分析結(jié)果

圖1 ROC曲線

3 討論

ICP為婦產(chǎn)科多發(fā)疾病，主要危害圍產(chǎn)兒，屬一種造成圍產(chǎn)兒死亡的重要原因[10,11]。有資料報道，ICP在妊娠女性中的發(fā)病率為0.1%～15.6%，且呈現(xiàn)出逐年增高趨勢，已被劃為高危妊娠疾病[12]。探尋一種疾病早期篩查、病情評價方法一直為臨床研究重點課題。

TBA為臨床診斷ICP的重要實驗室指標物，在ICP發(fā)生、進展中起著重要作用。劉開顏[13]研究指出，ICP患者血清TBA表達可顯著增高。本研究顯示，病例組血清TBA水平高于健康對照組，且logistic回歸分析顯示血清TBA為ICP發(fā)生的重要危險因素。亦說明TBA與ICP發(fā)生、進展有著密切關(guān)系。臨床一直患者肝功能受到損害，肝臟對體內(nèi)膽鹽的代謝、攝入、排泄受到阻礙，進而致使機體循環(huán)中TBA表達增高[14,15]。本研究中，病例組病情程度為重度患者血清TBA水平高于輕度患者，出現(xiàn)不良圍生兒結(jié)局患者高于未出現(xiàn)患者，相關(guān)分析顯示，血清TBA水平與ICP患者病情程度呈正相關(guān)，與圍生兒結(jié)局呈負相關(guān)，且ROC分析顯示，血清TBA表達增高可作為預(yù)測患者出現(xiàn)不良圍生兒結(jié)局的重要預(yù)測因子。表明血清TBA表達與ICP患者病情、圍生兒結(jié)局密切相關(guān)。隨著血液循環(huán)內(nèi)TBA表達的增高，不僅會對皮膚神經(jīng)末梢造成刺激，引起皮膚瘙癢，且會導(dǎo)致血管痙攣，絨毛間隙變窄，胎盤中血流灌注缺乏，絨毛合體滋養(yǎng)層明顯增加，胎盤功能退化，引起胎兒急性缺氧，造成胎兒宮內(nèi)窘迫及死亡[16]；且有研究指出，膽汁酸含有的?；撬徇€會造成心肌收縮力下降，引起胎兒生長受限，導(dǎo)致早產(chǎn)、圍產(chǎn)兒窒息及死亡等并發(fā)癥[17]。因此，TBA高表達可從側(cè)面預(yù)示不良圍生兒結(jié)局。

α-HBDH可協(xié)助心肌、肝臟損傷診斷，在心肌及肝臟損傷時其表達可顯著增高。南燕等[18]研究指出，ICP大鼠部分肝細胞中會出現(xiàn)顆粒樣及空泡變性，同時，高TBA血癥會對大鼠心肌細胞造成損害。王桂青等[19]研究顯示，ICP患者α-HBDH表達顯著高于正常體檢孕婦。本研究中，病例組血清α-HBDH水平高于健康對照組，且logistic回歸分析顯示，血清α-HBDH為ICP發(fā)生的重要危險因素。血清α-HBDH表達增高可作為預(yù)測患者出現(xiàn)不良圍生兒結(jié)局的重要預(yù)測因子。表明血清α-HBDH表達與ICP患者病情、圍生兒結(jié)局具有密切關(guān)系。推測其原因為病情越嚴重患者膽汁淤積越嚴重，肝細胞損害越明顯，致使α-HBDH活性提升越高；反之，其表達增高亦可從側(cè)面提示機體代謝、肝功能異常等，可能會影響圍生兒結(jié)局。

E2是由血液內(nèi)低密度脂蛋白膽固醇于各種酶作用下所轉(zhuǎn)化形成，在妊娠中晚期主要由胎盤分泌，金海[20]研究指出，ICP血清E2表達可顯著增高。本研究顯示，病例組血清E2水平高于健康對照組，且logistic回歸分析顯示，血清E2為ICP發(fā)生的重要危險因素，且血清E2表達與ICP患者病情、圍生兒結(jié)局具有密切關(guān)系。推測其原因為病情越嚴重患者膽鹽代謝障礙越明顯，血清E2表達越高；而血清E2高表達可對患者肝功造成影響，并與血脂代謝有一定關(guān)系，可能影響圍生兒結(jié)局[21]。

綜上，血清TBA、α-HBDH、E2于ICP患者中呈高表達，表達與患者病情、圍生兒結(jié)局密切相關(guān)，可作為預(yù)測患者出現(xiàn)不良圍生兒結(jié)局的重要預(yù)測因子。臨床需增強孕婦TBA、α-HBDH、E2水平監(jiān)測，一旦出現(xiàn)異常應(yīng)予以及時處理，以改善圍生兒結(jié)局。