沈健，何山，卜君，文靜，黃秋實(shí)

成都市第二人民醫(yī)院普外科 四川成都610017

直腸癌位于齒狀線(xiàn)至直腸乙狀結(jié)腸交界，是腫瘤科常見(jiàn)的一種疾病。近年來(lái)隨著社會(huì)環(huán)境及飲食結(jié)構(gòu)的改變，直腸癌的發(fā)病率呈現(xiàn)上升趨勢(shì)，部分患者隨疾病進(jìn)展會(huì)出現(xiàn)肝、肺轉(zhuǎn)移，這也是導(dǎo)致晚期直腸癌患者死亡的重要原因之一[1]。因此如何對(duì)轉(zhuǎn)移性直腸癌患者進(jìn)行治療已成為眾多臨床醫(yī)師重點(diǎn)關(guān)注的問(wèn)題[2]。目前手術(shù)是治療直腸癌的首選方案，但該疾病早期無(wú)明顯癥狀，如果待確診時(shí)疾病已進(jìn)展至中、后期，往往錯(cuò)失了手術(shù)治療的最佳時(shí)機(jī)，此時(shí)多在化療或靶向治療后為患者提供手術(shù)機(jī)會(huì)。mFOLFOX6是現(xiàn)階段臨床針對(duì)不可切除轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌常用的化療方案之一[3]，可緩解患者臨床癥狀，改善預(yù)后，但治療不可切除轉(zhuǎn)移性直腸癌時(shí)臨床效果并不令人滿(mǎn)意，貝伐珠單抗是靶向治療藥物之一，可作為轉(zhuǎn)移性直腸癌的一線(xiàn)治療藥物[4]。本研究旨在探討貝伐珠單抗聯(lián)合mFOLFOX6治療同時(shí)性不可切除轉(zhuǎn)移性直腸癌的效果，現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取我院2016年4月至2017年4月收治的64例同時(shí)性不可切除轉(zhuǎn)移性直腸癌患者為研究對(duì)象，以隨機(jī)數(shù)字表法分為觀察組與對(duì)照組，每組各32例。其中觀察組男性17例，女性15例；年齡41～61歲，平均（51.5±8.4）歲；AJCC分期：Ⅳa期18例，Ⅳb期14例；轉(zhuǎn)移部位：肝28例，肺18例；癌胚抗原（carcinoembryonic antigen，CEA）44～90 ng/mL，平均（64.5±13.2）ng/mL；糖類(lèi)抗原19-9（carbohydra?teantigen19-9， CA19-9）64～119 U/mL， 平 均（94.1±20.2）U/mL。對(duì)照組男性16例，女性16例；年齡41～61歲，平均（51.5±8.4）歲；AJCC分期：Ⅳa期17例，Ⅳb期15例；轉(zhuǎn)移部位：肝27例，肺20例；CEA 45～91ng/mL，平均（64.3±12.9） ng/mL；CA19-9 63～120 U/mL，平均（94.8±20.4）U/mL。兩組性別、年齡、AJCC分期等基礎(chǔ)資料比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P>0.05），具有可比性。本次研究通過(guò)我院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)后實(shí)施?；颊呒凹覍僦獣员敬窝芯磕康呐c方法后同意參與，并簽署知情同意書(shū)。

1.2 納入和排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）符合《中國(guó)結(jié)直腸癌診療規(guī)范（2015年）》[5]中關(guān)于直腸癌的診斷流程，結(jié)合臨床及檢查結(jié)果診斷為KRAS野生型同時(shí)性不可切除轉(zhuǎn)移性直腸癌；（2）AJCC分期Ⅳa～Ⅳb期；（3）入組前未接受過(guò)放療、化療或免疫治療、中藥治療等抗腫瘤治療；（4）根據(jù)實(shí)體瘤療效評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)RECIST 1.1版，至少有一個(gè)可測(cè)量病灶。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）預(yù)計(jì)生存時(shí)間<3個(gè)月；（2）已知對(duì)本次研究用藥過(guò)敏者；（3）近6個(gè)月內(nèi)有重大外科手術(shù)史；（4）首次給藥前5年內(nèi)已診斷為其他惡性腫瘤，宮頸原位癌、皮膚基底細(xì)胞癌或鱗狀細(xì)胞癌或已治愈的其他腫瘤除外；（5）有未經(jīng)控制的腦轉(zhuǎn)移者；（6）患有先天或后天免疫功能缺陷（如HIV感染者）；（7）精神異?；蛘J(rèn)知障礙無(wú)法配合本次研究者；（8）妊娠期和哺乳期婦女；（9）合并腸麻痹、腸梗阻、明顯胃腸道出血，或急性期感染及其他病情控制不穩(wěn)定的內(nèi)科基礎(chǔ)疾病。

1.3 方法

篩選期需進(jìn)行與研究相關(guān)的實(shí)驗(yàn)室檢查和影像學(xué)檢查，經(jīng)評(píng)估后篩選符合入組標(biāo)準(zhǔn)的患者。對(duì)照組行化療治療，化療方案為mFOLFOX6，即奧沙利鉑（生產(chǎn)批號(hào)：20160210，生產(chǎn)單位：連云港杰瑞藥業(yè)有限公司）85 mg/m2，靜脈滴注2 h，亞葉酸鈣（生產(chǎn)批號(hào)：20151119，生產(chǎn)單位：山西普德藥業(yè)股份有限公司）400 mg/m2，靜脈滴注2 h，5-氟尿嘧啶（生產(chǎn)批號(hào)：20151026，生產(chǎn)單位：海南中化聯(lián)合制藥工業(yè)股份有限公司）靜脈推注400 mg/m2后，2 400～3 000 mg/m2微泵維持46 h，首次治療后休息11 d再次治療，14 d為1周期，連續(xù)治療12個(gè)周期。（2）觀察組在對(duì)照組基礎(chǔ)上加用貝伐珠單抗治療，于化療第一天靜脈注射貝伐珠單抗注射液【生產(chǎn)批號(hào)：20151217，生產(chǎn)單位：德國(guó)Roche Pharma（Sch?weiz）Ltd.】5 mg/kg，每2周注射1次，化療方案及用藥方式同對(duì)照組。治療期間所有受試者每4周進(jìn)行一次影像學(xué)檢查，允許有±7天的窗口期，根據(jù)RE?CIST 1.1版進(jìn)行療效評(píng)價(jià)。

1.4 觀察指標(biāo)

（1）療效評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)如下[6]：①完全緩解（com?plete response，CR），即治療后所有靶病灶消失，無(wú)新病灶出現(xiàn)，維持4周及以上；②部分緩解（partial remission，PR），即治療后靶病灶最大徑之和減少≥30%，并維持4周及以上；③穩(wěn)定（stabilization of disease，SD），即治療結(jié)束后靶病灶最大徑之和縮小但未達(dá)到PR或增大但未達(dá)到PD；④疾病進(jìn)展（dis?ease progression，PD），即治療結(jié)束后靶病灶最大徑之和增加≥20%或出現(xiàn)新病灶?？陀^緩解率=（CR+PR）/總例數(shù)×100%，臨床收益率=（CR+PR+SD）/總例數(shù)×100%。療效指標(biāo)包括客觀緩解率、臨床獲益率。（2）對(duì)比兩組治療前后癌癥患者生命質(zhì)量測(cè)定量表（European organization for research and treatment of cancer，EORTC QLQ-C30） 評(píng)分[7]，分別在患者入院及治療后3個(gè)月返院復(fù)查時(shí)評(píng)估，該量表包括功能領(lǐng)域（軀體、角色、認(rèn)知、情緒、社會(huì)，計(jì)15個(gè)條目）、癥狀領(lǐng)域（疲乏、疼痛、惡心嘔吐，計(jì)7個(gè)條目）、總體健康狀況/生命質(zhì)量領(lǐng)域（計(jì)2個(gè)條目）、單項(xiàng)測(cè)量項(xiàng)目（計(jì)6個(gè)條目，每一項(xiàng)目作為單一領(lǐng)域）共4個(gè)維度，共計(jì)30個(gè)條目，除29、30條目給予1～7分外，其余條目均給予1～4分。功能領(lǐng)域、總體健康狀況/生命質(zhì)量領(lǐng)域得分越高表示患者生活質(zhì)量越好，癥狀領(lǐng)域、單項(xiàng)測(cè)量項(xiàng)目得分越低表示患者生活質(zhì)量越好。（3）對(duì)比兩組治療期間不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

選用SPSS 19.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行處理。計(jì)量資料以（±s）表示，組間比較行t檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料以[n(%)]表示，組間比較行χ2檢驗(yàn)。以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組臨床療效對(duì)比

觀察組治療后客觀緩解率、臨床收益率分別為71.9%、87.5%，高于對(duì)照組的43.8%、65.6%，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P<0.05）。見(jiàn)表1。

表1 兩組臨床療效對(duì)比 n（%）

2.2 兩組治療前后EORTC QLQ-C30評(píng)分對(duì)比

觀察組治療后功能領(lǐng)域、總體健康狀況/生命質(zhì)量領(lǐng)域評(píng)分高于治療前及對(duì)照組治療后，癥狀領(lǐng)域、單項(xiàng)測(cè)量項(xiàng)目評(píng)分低于治療前及對(duì)照組治療后，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P<0.05）。見(jiàn)表2。

表2 兩組治療前后EORTC QLQ-C30評(píng)分對(duì)比 分，±s

表2 兩組治療前后EORTC QLQ-C30評(píng)分對(duì)比 分，±s

組別觀察組（n=32）對(duì)照組（n=32）t P功能領(lǐng)域治療前34.7±5.6 34.6±5.6 0.071 0.943治療后42.9±7.9#37.8±6.6#2.308 0.024癥狀領(lǐng)域治療前19.3±5.4 19.3±5.5 0.000 1.000治療后14.1±3.1#16.9±3.5#3.388 0.001總體健康狀況/生命質(zhì)量領(lǐng)域治療前8.4±0.8 8.4±0.3 0.000 1.000治療后11.5±2.1#9.7±1.2#4.210 0.000單項(xiàng)測(cè)量項(xiàng)目治療前19.2±4.8 19.1±4.8 0.083 0.934治療后13.8±3.9#16.6±4.3#2.728 0.008

2.3 兩組治療期間不良反應(yīng)發(fā)生情況對(duì)比

兩組治療期間不良反應(yīng)總發(fā)生率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。見(jiàn)表3。

表3 兩組治療期間不良反應(yīng)發(fā)生情況對(duì)比 n（%）

與治療前對(duì)比，#P<0.05。

3 討論

直腸癌是消化道腫瘤中較為常見(jiàn)的一種，早期臨床癥狀不明顯，隨疾病進(jìn)展可見(jiàn)直腸刺激癥狀、便血等一系列癥狀，部分患者在確診時(shí)已存在器官轉(zhuǎn)移。現(xiàn)階段手術(shù)是治療直腸癌的首選方案，但大部分患者確診時(shí)疾病已進(jìn)展至中、后期，此時(shí)臨床多選擇行化療治療，使部分患者獲得手術(shù)治療的機(jī)會(huì)，以期獲得臨床收益[8-9]。然而轉(zhuǎn)移性直腸癌患者行化療治療時(shí)臨床效果并不滿(mǎn)意，因此臨床需聯(lián)合其他有效的治療方案。本次研究以觀察貝伐珠單抗聯(lián)合mFOLFOX6治療同時(shí)性不可切除轉(zhuǎn)移性直腸癌患者的臨床治療效果，以期為此類(lèi)患者的治療提供指導(dǎo)。

本次研究結(jié)果顯示，觀察組治療后客觀緩解率、臨床收益率分別為71.9%、87.5%，高于對(duì)照組的43.8%、65.6%，提示貝伐珠單抗聯(lián)合mFOLFOX6治療同時(shí)性不可切除轉(zhuǎn)移性直腸癌患者可提高臨床治療效果。奧沙利鉑、5-氟尿嘧啶均為臨床常用的化療藥物，具有殺滅腫瘤細(xì)胞、改善患者預(yù)后的效果，既往已有較多臨床應(yīng)用報(bào)道[10-12]。本次研究中觀察組在使用mFOLFOX6加用貝伐珠單抗聯(lián)合治療，臨床有效率更高，筆者分析原因如下：腫瘤內(nèi)部血管為腫瘤提供營(yíng)養(yǎng)的同時(shí)也增加了腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn)，而貝伐珠單抗是一種單克隆抗體，具有抑制血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子的效果，同時(shí)還能與其結(jié)合抑制腫瘤血管新生，達(dá)到抑制腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)及轉(zhuǎn)移的效果[13-14]。

觀察組治療后功能領(lǐng)域、總體健康狀況/生命質(zhì)量領(lǐng)域評(píng)分高于治療前及對(duì)照組治療后，癥狀領(lǐng)域、單項(xiàng)測(cè)量項(xiàng)目評(píng)分低于治療前及對(duì)照組治療后，表明貝伐珠單抗聯(lián)合mFOLFOX6治療同時(shí)性不可切除轉(zhuǎn)移性直腸癌能夠提高患者生活質(zhì)量?？赡苁锹?lián)合治療獲得了更好的臨床治療效果，更有利于患者臨床癥狀的緩解，故EORTC QLQ-C30評(píng)分明顯改善。另外，在安全性方面，兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（56.3%vs.40.6%），可見(jiàn)與聯(lián)合化療相比單純治療并未增加不良反應(yīng)發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，安全性較高，與王偉成、楊牡丹等[15-16]研究結(jié)果基本相符。

綜上所述，與單純mFOLFOX6化療相比，貝伐珠單抗聯(lián)合mFOLFOX6治療同時(shí)性不可切除轉(zhuǎn)移性直腸癌能夠提高臨床治療效果，改善患者生活質(zhì)量，且不會(huì)明顯增加不良反應(yīng)發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，具有較高的臨床應(yīng)用價(jià)值。