林彥馨，楊躍輝

(中國醫(yī)科大學(xué)附屬盛京醫(yī)院藥學(xué)部，沈陽 110004)

新生兒的營養(yǎng)儲備有限，且生長發(fā)育速度快，代謝旺盛，對營養(yǎng)物質(zhì)的需求很高[1]。早產(chǎn)兒和危重新生兒因胎齡小、出生體質(zhì)量低、胃腸發(fā)育尚不完全以及疾病應(yīng)激狀態(tài)，通常需要進(jìn)行腸外營養(yǎng)(parenteral nutrition，PN)支持[2-3]。PN的主要目的是為新生兒提供接近宮內(nèi)同期的營養(yǎng)支持以滿足新陳代謝和生長發(fā)育的需要。研究證明，靜脈營養(yǎng)在危重新生兒搶救、減少并發(fā)癥和提高生存質(zhì)量上都有顯著效果[4]。PN的合理應(yīng)用有利于新生兒的疾病治療和生長發(fā)育，但不合理的處方組成、成分、劑量及比例，不但不能滿足生長發(fā)育的需求，甚至?xí)εR床結(jié)局產(chǎn)生負(fù)面影響。為保證新生兒使用PN液的穩(wěn)定性和安全性，對我院新生兒患者PN處方進(jìn)行了匯總分析，以期為新生兒更加合理有效地利用PN提供參考依據(jù)。

1 資料與方法

通過醫(yī)院信息系統(tǒng)(HIS)調(diào)查我院新生兒第二內(nèi)科2019年1—6月新生兒PN處方，共計(jì)患兒526例，860份處方。記錄患兒的基本信息及PN處方，統(tǒng)計(jì)分析并評價(jià)和探討新生兒PN的合理性和穩(wěn)定性。處方審核及分析標(biāo)準(zhǔn)參照2013年版《中國新生兒營養(yǎng)支持臨床營養(yǎng)指南》和2018年中華醫(yī)學(xué)會腸外腸內(nèi)營養(yǎng)學(xué)分會藥學(xué)協(xié)作組的《規(guī)范腸外營養(yǎng)液配制》。

2 結(jié)果

2.1患者基本情況 本次共統(tǒng)計(jì)患兒526例，男282例，女244例，男女比例1.16：1。其中，早產(chǎn)兒497例(94.49%)，足月兒29例(5.51%)?；純后w質(zhì)量498～4 750 g，平均(1 790.10±629.78)g，其中超低出生體質(zhì)量兒35例，極低出生體質(zhì)量兒144例，低出生體質(zhì)量兒285例，正常出生體質(zhì)量兒58例，巨大兒4例。患兒入院年齡0～28 d，使用PN時(shí)間1～129 d，人均使用PN時(shí)間13.05 d。

2.2PN處方品種組成 PN處方常用藥物及使用頻次如下。葡萄糖：10%葡萄糖注射液(860)、50%葡萄糖注射液(844)。氨基酸：小兒復(fù)方氨基酸(19AA-Ⅰ)注射液(860)。脂肪乳：中/長鏈脂肪乳注射液(755)、多種油脂肪乳注射液(C6-24)(105)。電解質(zhì)：葡萄糖酸鈣注射液(174)、甘油磷酸鈉注射液(190)、氯化鉀注射液(857)、濃氯化鈉注射液(859)。維生素：水溶性維生素注射液(851)、脂溶性維生素注射液(849)、維生素C注射液(2)、脂溶性維生素(Ⅰ)注射液(2)。微量元素：多種微量元素注射液(837)。

2.3PN處方各指標(biāo)范圍及占比情況 對860份處方的葡萄糖濃度、氨基酸濃度、各電解質(zhì)濃度、糖脂比、熱氮比進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，并對其合理性及占比進(jìn)行評價(jià)。其中糖脂比偏低處方221份(25.7%)，偏高20份(2.56%)；熱氮比偏高處方45份(5.23%)，偏低12份(1.40%)。見表1。

表1 PN處方各成分范圍及相應(yīng)的處方占比情況

3 討論

3.1新生兒腸外營養(yǎng)組分選擇 可供組成腸外營養(yǎng)液的產(chǎn)品眾多，應(yīng)根據(jù)新生兒機(jī)體發(fā)育尚不完善、營養(yǎng)儲備有限、生長發(fā)育速度快等特點(diǎn)選擇最為合理的組成成分。

3.1.1氨基酸 目前臨床上有多種氨基酸注射液，新生兒通常使用小兒復(fù)方氨基酸(19AA-Ⅰ)注射液，其滿足新生兒對氨基酸的代謝特點(diǎn)和特殊需求。其中含含鈣、磷處方以實(shí)際處方數(shù)合計(jì)。

有較高濃度小兒必需氨基酸，包括組氨酸、酪氨酸和半胱氨酸[5]。同時(shí)新生兒的肝酶系統(tǒng)發(fā)育尚不完善，無法進(jìn)行某些必需氨基酸向非必需氨基酸的轉(zhuǎn)換，因此減少苯丙氨酸和甲硫氨酸，增加支鏈氨基酸的含量。支鏈氨基酸主要在骨骼肌而非肝臟代謝，可減輕新生兒肝臟負(fù)擔(dān)[6]。為防止新生兒血氨過高和膽汁淤積等不良反應(yīng)發(fā)生，還減少了甘氨酸并增加牛磺酸的含量[7]。

3.1.2脂肪乳 在新生兒腸外脂肪供能產(chǎn)品的選擇上，我院選擇中/長鏈脂肪乳注射液和多種油脂肪乳注射液。長鏈脂肪乳，因含有大量的ω-6脂肪酸和植物甾醇，是導(dǎo)致新生兒腸外營養(yǎng)相關(guān)肝病的危險(xiǎn)因素之一[8]。而使用中/長鏈脂肪乳可減小肝功能損害發(fā)生率，且氧化供能速度快于單純的長鏈脂肪乳[9]。同時(shí)添加適量的α-維生素E，增加抗脂質(zhì)過氧化的作用[10]。有研究顯示，新生兒使用多種油脂肪乳與長鏈脂肪乳劑相比，肝病發(fā)生率降低，且有保護(hù)肝臟的作用[11]，可能是因?yàn)橹参镧薮嫉臏p少及其中的魚油成分。魚油含有豐富的ω-3長鏈多不飽和脂肪酸，對早產(chǎn)兒大腦和視網(wǎng)膜的發(fā)育非常重要[12-13]。脂肪乳劑的合理選擇有利于新生兒的良好生長發(fā)育以及減少并發(fā)癥的發(fā)生。

3.1.3鈣、磷制劑 鈣、磷是人體內(nèi)重要的礦物質(zhì)營養(yǎng)素，也是部分新生兒所必需的，我院使用葡萄糖酸鈣和甘油磷酸鈉為新生兒補(bǔ)充鈣磷。由于80%鈣磷累積在胎齡36～38周完成，故早產(chǎn)兒不能在出生前完成胎兒期礦物質(zhì)的儲備[14]，出生時(shí)體內(nèi)礦物質(zhì)儲備較少，鈣磷水平偏低，發(fā)生代謝性骨病的風(fēng)險(xiǎn)也隨之增高[15]。有研究顯示出生體質(zhì)量<1000 g的超低出生體質(zhì)量兒中，50%將發(fā)生骨質(zhì)疏松，70%可發(fā)生骨折[16]。因此早產(chǎn)兒應(yīng)攝入足量的鈣磷以補(bǔ)充宮內(nèi)鈣磷儲備不足和支持生長發(fā)育。

3.2新生兒腸外營養(yǎng)物質(zhì)組成及穩(wěn)定性

3.2.1葡萄糖和氨基酸 葡萄糖溶液為酸性溶液，腸外營養(yǎng)液中葡萄糖濃度過高會導(dǎo)致脂肪乳劑中脂肪顆粒的凝結(jié)破裂，進(jìn)而影響腸外營養(yǎng)液的穩(wěn)定性。因此，《腸外營養(yǎng)臨床藥學(xué)共識(第二版)》(簡稱《共識》)[17]指出，葡萄糖濃度宜為3.3%～23%，本次處方調(diào)查中絕大部分處方的葡萄糖濃度都在合理范圍內(nèi)。氨基酸濃度同樣會影響腸外營養(yǎng)液穩(wěn)定性，氨基酸為兩性分子，對腸外營養(yǎng)液有一定的緩沖作用，且濃度越高，緩沖作用越強(qiáng)?！豆沧R》指出腸外營養(yǎng)液中氨基酸濃度≥2.5%為宜[17]。同時(shí)氨基酸在防止腸外營養(yǎng)液中鈣磷沉淀的產(chǎn)生上也有重要作用。本次處方調(diào)查顯示氨基酸濃度偏低，不利于維持腸外營養(yǎng)液的穩(wěn)定性和防止鈣磷沉淀的產(chǎn)生，提示臨床應(yīng)根據(jù)患兒實(shí)際情況提高腸外營養(yǎng)液中的氨基酸濃度。通過臨床了解到，我院新生兒PN是根據(jù)體質(zhì)量、代謝率等各項(xiàng)指標(biāo)來確定氨基酸使用劑量的，如體質(zhì)量偏低的早產(chǎn)兒、腎功能不全的新生兒給予氨基酸量較少，這些可能是氨基酸濃度偏低的原因。

氨基酸開始供給的時(shí)間和劑量也十分重要，歐洲重癥營養(yǎng)指南(ESPEN)[18]指出在新生兒出生后應(yīng)盡快開始攝入氨基酸，是為避免因子宮內(nèi)連續(xù)營養(yǎng)供給中斷而引起的“代謝休克”。但早期追趕生長也被報(bào)道為成人疾病起源的一個主要因素[19]，有研究顯示，新生兒體質(zhì)量增加加速與日后肥胖、心血管疾病等有關(guān)[20]。同時(shí)，新生兒攝入大劑量氨基酸的有效性也被懷疑，一項(xiàng)來自Cochrane Library的Meta分析顯示，沒有足夠的證據(jù)能證明高氨基酸攝入對新生兒的神經(jīng)發(fā)育有益[21]；另一項(xiàng)Meta分析也顯示，早期、高劑量的氨基酸攝入對新生兒生長無明顯益處[22]。因此，新生兒開始攝入氨基酸的最佳時(shí)間和劑量仍有待進(jìn)一步研究。

3.2.2電解質(zhì) 新生兒特別是早產(chǎn)兒腎臟發(fā)育尚不成熟，維持電解質(zhì)穩(wěn)態(tài)的能力差[23]，易發(fā)生電解質(zhì)紊亂。有研究證明，早期腸外營養(yǎng)可減小超低出生體質(zhì)量兒低鈣血癥、低鉀血癥、高鉀血癥的發(fā)生率，有助于糾正電解質(zhì)紊亂[24-25]。因此，腸外營養(yǎng)的電解質(zhì)補(bǔ)充十分必要。

最新版《中國新生兒營養(yǎng)支持臨床應(yīng)用指南》[26]推薦新生兒每日攝入鈉2.0～3.0 mmol·kg-1，鉀1.0～2.0 mmol·kg-1。本次處方分析結(jié)果顯示，鈉鉀攝入劑量合理，但鈣、磷使用劑量普遍偏低，低于指南推薦量。其原因是我院鈣和磷根據(jù)新生兒機(jī)體情況添加，部分新生兒可能通過其他途徑如腸內(nèi)補(bǔ)充部分鈣磷；以及鈣磷制劑配伍易產(chǎn)生沉淀，限制了臨床使用鈣磷的劑量。提示可在鈣磷配伍安全的前提下，合理提高鈣磷制劑的用量。

電解質(zhì)同樣影響著腸外營養(yǎng)液的穩(wěn)定性，電解質(zhì)濃度過高會使脂肪乳滴之間的負(fù)電位減小，引起乳粒的聚集直至破乳，進(jìn)而影響營養(yǎng)液的穩(wěn)定性[27]?！兑?guī)范腸外營養(yǎng)液配制》指出，一價(jià)陽離子濃度應(yīng)<150 mmol·L-1，二價(jià)陽離子濃度應(yīng)<10 mmol·L-1[28]，且Na+<100 mmol·L-1，K+<50 mmol·L-1[29]。處方分析結(jié)果顯示新生兒PN中一價(jià)和二價(jià)陽離子使用基本合理。但鈣、磷制劑配伍不當(dāng)易產(chǎn)生沉淀，對腸外營養(yǎng)液的穩(wěn)定性和安全使用造成威脅。與氯化鈣和復(fù)合磷酸氫鉀等無機(jī)鹽相比，葡萄糖酸鈣和甘油磷酸鈉等有機(jī)鹽配伍產(chǎn)生沉淀的風(fēng)險(xiǎn)較小，但不能完全排除產(chǎn)生沉淀的可能[30]。研究發(fā)現(xiàn)，當(dāng)腸外營養(yǎng)液中出現(xiàn)粒徑>5 μm的沉淀時(shí)，由肺毛細(xì)血管栓塞引起的呼吸衰竭會危及患者生命[28]。新生兒毛細(xì)血管更細(xì)，直徑為3～5 μm[31]，因此新生兒腸外營養(yǎng)液中的不溶性微粒應(yīng)予以更多關(guān)注。鈣磷沉淀與鈣和磷濃度、溶液pH值、氨基酸濃度、鈣和磷添加劑的形式、混合順序、溫度、配液者的操作等多種因素相關(guān)[28]。有研究顯示氨基酸能與鈣、磷形成可溶性復(fù)合物，一定濃度的氨基酸有減少鈣磷沉淀的作用，但與氨基酸注射液的品種有關(guān)[28]，且氨基酸濃度越低，pH值越大，溫度越高，越易產(chǎn)生沉淀[32-33]。目前國外有一些新生兒腸外營養(yǎng)液中鈣磷相容性的相關(guān)研究，有文獻(xiàn)表明氨基酸濃度1%、葡萄糖濃度20%的腸外營養(yǎng)液，37 ℃放置24 h后，70 mmol·L-1葡萄糖酸鈣和50 mmol·L-1甘油磷酸鈉未產(chǎn)生沉淀[34]。也有文獻(xiàn)指出25 mmol·L-1葡萄糖酸鈣和16 mmol·L-1有機(jī)磷在室溫25 ℃下24 h內(nèi)出現(xiàn)顏色變化和可逆的脂膜，但未出現(xiàn)粒徑>5 μm的脂粒[35]。但研究中使用的腸外營養(yǎng)各組分的成分、廠家不盡相同，這些因素均會對實(shí)驗(yàn)結(jié)果產(chǎn)生影響。國內(nèi)外使用的組分成分、廠家也有所不同，因此，鈣磷在新生兒腸外營養(yǎng)液中的相容性還有待進(jìn)一步研究。

在能量供應(yīng)方面，合理的糖脂比和熱氮比是保證新生兒生長發(fā)育的基礎(chǔ)。通常，糖脂比在1：1到2：1之間為宜。糖脂比偏低可導(dǎo)致低血糖，影響新生兒腦部發(fā)育[36]。偏高則可造成脂肪沉積、血脂異常，還會增加二氧化碳(CO2)排放量和每分鐘通氣量[37]。本次調(diào)查中，糖脂比偏低的處方有221份，提示應(yīng)適當(dāng)提高葡萄糖在PN中的比例。熱氮比則是非蛋白質(zhì)熱量和總氮量的比值，熱氮比較低時(shí)，機(jī)體會將氨基酸轉(zhuǎn)化為能量為機(jī)體供能，不符合補(bǔ)充氨基酸作為蛋白質(zhì)合成代謝底物的目的，不利于新生兒的正氮平衡。氮量過高則會導(dǎo)致高氨血癥等并發(fā)癥[38]。本次處方調(diào)查中，絕大部分的熱氮比都處于合理區(qū)間內(nèi)，說明我院對新生兒熱氮比的控制良好。

本次處方調(diào)查結(jié)果顯示，我院新生兒腸外營養(yǎng)處方總體使用合理，但仍存在一些問題，如鈣、磷制劑使用劑量偏小，腸外營養(yǎng)液中氨基酸濃度偏低，糖脂比供能比例偏低等。為保證新生兒腸外營養(yǎng)使用的安全性和有效性，減小安全隱患，提示藥師應(yīng)加強(qiáng)對處方的審核，在審核各指標(biāo)合理性的同時(shí)，還應(yīng)考慮到腸外營養(yǎng)液的穩(wěn)定性。同時(shí)，加強(qiáng)和臨床醫(yī)師的溝通，共同保證新生兒使用腸外營養(yǎng)的有效性和安全性。