張勇，伍偉，張夢(mèng)云，丁曉娟，俞橋，楊文超，肖靜靜，何東初

(中國(guó)人民解放軍中部戰(zhàn)區(qū)總醫(yī)院中西醫(yī)結(jié)合科，武漢 430070)

類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎(rheumatoid arthritis，RA)是一種以對(duì)稱性關(guān)節(jié)炎為主要表現(xiàn)的自身免疫系統(tǒng)疾病，臨床以關(guān)節(jié)腫痛、毀損、致殘為主要表現(xiàn)[1]。臨床治療主要以非甾體抗炎鎮(zhèn)痛藥物、免疫抑制劑、生物制劑、糖皮質(zhì)激素為主要手段[2-3]。我科在藥物治療的基礎(chǔ)之上引進(jìn)微創(chuàng)針刀鏡技術(shù)治療RA，尤其對(duì)于關(guān)節(jié)病變較為嚴(yán)重或頑固性RA患者進(jìn)行治療，取得不錯(cuò)療效。然而目前相關(guān)文獻(xiàn)多從功能改善、臨床療效方面進(jìn)行報(bào)道[4-6]，未見更進(jìn)一步涉及微創(chuàng)針刀鏡治療作用機(jī)制的闡述。本研究在已觀察到安全有效的臨床療效基礎(chǔ)上，進(jìn)一步檢測(cè)分析微創(chuàng)針刀鏡治療對(duì)關(guān)節(jié)液中炎性因子的影響，深入探討微創(chuàng)針刀鏡治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎可能的作用機(jī)制?，F(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1臨床資料 收集分析2018年1月—2019年10月我科住院RA患者60例。納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合1987或2009年美國(guó)風(fēng)濕病學(xué)會(huì)(American College of Rheumatology，ACR)關(guān)于RA診斷標(biāo)準(zhǔn)[1]，伴有膝關(guān)節(jié)腫痛 、疾病活動(dòng)性評(píng)分28(disease activity score in 28 joints，DAS28)>3.2[7]；②年齡40～70歲；③近半年來(lái)無(wú)外傷、手術(shù)史；④無(wú)長(zhǎng)期臥床高危因素；⑤同意并簽署手術(shù)同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并感染、腫瘤、血栓性疾病、心肺功能不全、凝血功能障礙者；②近期有生物制劑治療史；③合并其他風(fēng)濕病，如系統(tǒng)性紅斑狼瘡、血管炎、抗磷脂綜合征、干燥綜合征等；④孕婦和哺乳期婦女。本研究經(jīng)我院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)(2018015)。采用隨機(jī)數(shù)字表法分為治療組、對(duì)照組各30例。治療組女22例，男8例，年齡51～66歲，平均(58.80±4.46)歲，病程5～33年，平均病程(15.43±7.95)年，DAS28為(5.26±1.25)。對(duì)照組女24例，男6例，年齡40～69歲，平均(55.90±8.46)歲，病程5～30年，平均病程(14.80±7.54)年，DAS28 為(5.12±1.28)。兩組在性別、年齡、病程、DAS28方面比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2治療方案 對(duì)照組：塞來(lái)昔布膠囊(輝瑞制藥有限公司，進(jìn)口藥物注冊(cè)證號(hào)：H20140106，規(guī)格：每粒200 mg)200 mg，po，bid；甲氨蝶呤(上海上藥信誼藥廠有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字H31020644，規(guī)格：每片2.5 mg)10 mg，po，每周一次；羥氯喹(SANOFI AVENTIS，S.A，進(jìn)口藥品注冊(cè)證號(hào)：H20160307，規(guī)格：每片200 mg)0.2 g，po，bid，療程4周。治療組在對(duì)照組基礎(chǔ)上聯(lián)合微創(chuàng)針刀鏡(廣州市億福迪醫(yī)療科技有限公司，型號(hào)：ZDJ-06型)治療1次。

1.3手術(shù)方法

1.3.1術(shù)前準(zhǔn)備 手術(shù)部位常規(guī)備皮?；颊哌M(jìn)入手術(shù)間后，給予心電監(jiān)測(cè)，觀察生命體征。術(shù)中由麻醉醫(yī)生給予鎮(zhèn)痛、監(jiān)護(hù)。

1.3.2手術(shù)步驟 患者取仰臥位，手術(shù)常規(guī)消毒、鋪巾。給予利多卡因行局部組織及膝關(guān)節(jié)腔浸潤(rùn)麻醉；選擇膝關(guān)節(jié)前外側(cè)入路、前內(nèi)側(cè)入路切口，膝關(guān)節(jié)屈曲90°穿刺點(diǎn)麻醉后用小尖刀行皮膚縱行切開1～1.5 cm，然后用平刀銳性穿刺針刺破深筋膜至關(guān)節(jié)腔，換用鈍性穿刺針穿刺進(jìn)入關(guān)節(jié)腔，分離組織擴(kuò)張進(jìn)鏡口。所用微創(chuàng)針刀鏡為可視診療系統(tǒng)。一側(cè)通道微創(chuàng)針刀鏡進(jìn)入關(guān)節(jié)腔觀察、沖洗，另一側(cè)通道器械進(jìn)行操作。首先全面探查關(guān)節(jié)腔，先取外側(cè)入口置鏡，順序由伸膝位觀察髕上囊，逐漸向下至髕骨關(guān)節(jié)面，再向下至髁間窩，觀察內(nèi)側(cè)室，最后至外側(cè)隱窩。然后改換前內(nèi)側(cè)入口置鏡，檢查外側(cè)室和內(nèi)側(cè)隱窩[8]。探查完畢后，對(duì)粘連組織進(jìn)行松解、剝離。操作完畢后用0.9%氯化鈉溶液5 000 mL沖洗關(guān)節(jié)腔，沖洗干凈后治療結(jié)束。治療前后留取關(guān)節(jié)液送檢。整個(gè)手術(shù)過(guò)程約40 min。入路切口處消毒、縫合，無(wú)菌紗布覆蓋，加壓包扎2 h。患者返回病房平臥24 h，觀察下肢血管、感覺(jué)情況，適當(dāng)調(diào)整加壓包扎帶松緊。觀察手術(shù)切口有無(wú)滲血、關(guān)節(jié)腫脹情況。術(shù)后第2天開始逐步進(jìn)行關(guān)節(jié)功能恢復(fù)鍛煉。

1.4觀察指標(biāo)及療效評(píng)價(jià) 療程結(jié)束，觀察兩組治療前后紅細(xì)胞沉降率(ESR)、C-反應(yīng)蛋白(CRP)、Lysholm膝關(guān)節(jié)功能評(píng)分(傾向與日常生活的活動(dòng)，更加貼近普通大眾生活[9-11])，以及ACR規(guī)定的一些觀察指標(biāo)達(dá)標(biāo)情況：DAS28、ACR20、ACR50、ACR70。分析治療組手術(shù)前后關(guān)節(jié)液中白細(xì)胞介素(IL)-2、IL-4、IL-6、IL-10、干擾素-γ(INF-γ)、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)指標(biāo)變化。

1.5安全性觀察 手術(shù)切口愈合情況，觀察術(shù)中、術(shù)后有無(wú)韌帶損傷、血管損傷、神經(jīng)損傷、灌注液外滲、關(guān)節(jié)內(nèi)感染，有無(wú)關(guān)節(jié)內(nèi)血腫，有無(wú)血栓形成、肺栓塞，有無(wú)膝關(guān)節(jié)粘連[8]。臨床癥狀方面主要觀察術(shù)后關(guān)節(jié)局部腫脹、疼痛及關(guān)節(jié)活動(dòng)情況。

2 結(jié)果

2.1相關(guān)指標(biāo)、Lysholm膝關(guān)節(jié)功能評(píng)分比較 兩組治療前ESR、CRP、DAS28、Lysholm膝關(guān)節(jié)評(píng)分比較均差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05)，具有良好的可比性。治療4周后，兩組ESR、CRP、DAS28、Lysholm膝關(guān)節(jié)評(píng)分均較治療前顯著改善(P<0.01)。與對(duì)照組比較，治療組在ESR、CRP改善方面均優(yōu)于對(duì)照組(P<0.05)，并且在DAS28、Lysholm膝關(guān)節(jié)評(píng)分改善方面顯著優(yōu)于對(duì)照組(P<0.01)。見表1。

表1 兩組患者治療前后病情相關(guān)指標(biāo)比較

2.2滑膜增生表現(xiàn) 治療組手術(shù)前后滑膜增生情況見圖1。治療前鏡下可見關(guān)節(jié)液渾濁，滑膜充血水腫，血管翳形成，治療后關(guān)節(jié)液清晰，滑膜充血水腫減輕。

圖1 治療組治療前后滑膜增生表現(xiàn)

2.3兩組ACR達(dá)標(biāo)情況 治療組中達(dá)到ACR20、ACR50、ACR70緩解的病例分別為16，10，4例，對(duì)照組分別為19，8，3例，兩組對(duì)比分析，治療組在ACR達(dá)標(biāo)整體改善方面優(yōu)于對(duì)照組(Z=-2.315，P=0.021)。

2.4關(guān)節(jié)液指標(biāo)及相關(guān)性分析 治療組22例(73.33%)IL-6明顯升高，中位數(shù)2 605.67 pg·mL-1，16例(53.33%)IL-10、8例(26.67%)INF-γ、4例(13.33%)TNF-α及2例(6.67%)IL-4輕度升高，IL-2正常。見表2，手術(shù)后關(guān)節(jié)液中IL-6(中位數(shù)0.50 pg·mL-1)及相關(guān)炎性因子水平均顯著下降(P<0.01)。

表2 治療組治療前后關(guān)節(jié)液中炎性因子水平

進(jìn)一步相關(guān)性分析提示：治療組患者關(guān)節(jié)液中IL-6水平與CRP、DAS28呈顯著正相關(guān)(均P<0.01)；IL-2與ESR、CRP、DAS28均呈正相關(guān)(均P<0.05)；而IL-10則與CRP呈正相關(guān)(P<0.05)。 IL-4、IFN-γ、TNF-α與ESR、CRP、DAS28未見相關(guān)性(P>0.05)。見表3。

表3 治療組關(guān)節(jié)液中炎性因子水平與ESR、CRP和DAS28相關(guān)性分析

2.5不良反應(yīng) 治療組術(shù)中無(wú)麻醉意外、韌帶損傷、血管損傷、神經(jīng)損傷，無(wú)灌注液外滲、關(guān)節(jié)內(nèi)感染、關(guān)節(jié)內(nèi)血腫，無(wú)血栓、肺栓塞，無(wú)膝關(guān)節(jié)粘連[8]。術(shù)后手術(shù)部位切口均甲級(jí)愈合，無(wú)感染、關(guān)節(jié)腫痛等不適。

3 討論

微創(chuàng)針刀鏡不但可直觀地觀察關(guān)節(jié)內(nèi)滑膜增生、血管翳生長(zhǎng)及軟骨破壞的情況，有助于非典型RA、血清學(xué)陰性RA的早期診斷[12-13]，而且能顯著改善RA患者的關(guān)節(jié)腫痛癥狀、降低實(shí)驗(yàn)室炎癥指標(biāo)，縮短RA療程，在彌補(bǔ)內(nèi)服藥物治療不足的同時(shí)提高整體治療效果[4]。尤其對(duì)早中期RA、難治性膝關(guān)節(jié)RA亦具有較好療效[5-6]。相比骨科關(guān)節(jié)鏡，微創(chuàng)針刀鏡優(yōu)勢(shì)主要體現(xiàn)在安全性及預(yù)后良好方面，關(guān)節(jié)局麻下進(jìn)行微創(chuàng)手術(shù)具有切口小，可視下操作、腔內(nèi)灌洗、局部組織損傷小，手術(shù)時(shí)間短，術(shù)后關(guān)節(jié)功能恢復(fù)快，次日即可下床活動(dòng)等特點(diǎn)。

研究表明，關(guān)節(jié)鏡下使用0.9%氯化鈉溶液5 L進(jìn)行關(guān)節(jié)內(nèi)灌洗，能明顯改善疼痛和步行時(shí)間[14-15]。關(guān)節(jié)灌洗的治療效果歸因于清除軟骨降解產(chǎn)物、促炎細(xì)胞、破壞性酶、關(guān)節(jié)內(nèi)碎片、米粒樣體以及體液介質(zhì)[16-18]。關(guān)節(jié)鏡灌洗后復(fù)發(fā)率比穿刺抽吸降低3倍，灌洗治療的內(nèi)在療效獨(dú)立于類固醇的應(yīng)用[16]。

作為引起RA關(guān)節(jié)炎癥及關(guān)節(jié)損傷的重要遞質(zhì)[7]，RA患者血清和滑液中促炎細(xì)胞因子水平與疾病的活動(dòng)性和進(jìn)展密切相關(guān)[19]。其中IL-6在關(guān)節(jié)炎癥中起關(guān)鍵作用，患者滑膜組織中炎癥細(xì)胞的浸潤(rùn)與滑液中IL-6的濃度呈正相關(guān)，局部高濃度IL-6可促進(jìn)RA慢性滑膜炎的發(fā)生[20-22]。與血清相比，患者滑液中IL-6水平較高[19]，更能反映局部炎癥程度。

本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)治療組患者關(guān)節(jié)滑液IL-6水平明顯升高，平均病程15年，平均DAS28高達(dá)5.2，且IL-6水平與CRP、DAS28呈顯著正相關(guān)，進(jìn)一步支持RA患者長(zhǎng)期、持續(xù)慢性的關(guān)節(jié)炎癥及損傷病變均與IL-6升高有關(guān)。而通過(guò)針刀鏡治療后，患者關(guān)節(jié)液IL-6等炎性指標(biāo)水平顯著下降。療程結(jié)束時(shí)兩組患者ESR、CRP、DAS28、Lysholm膝關(guān)節(jié)評(píng)分均較治療前明顯好轉(zhuǎn)，且治療組患者好轉(zhuǎn)程度優(yōu)于對(duì)照組，在ACR整體改善方面治療組也明顯優(yōu)于對(duì)照組。這說(shuō)明微創(chuàng)針刀鏡可能是通過(guò)降低RA患者關(guān)節(jié)滑液中IL-6等炎性因子水平，從而改善局部關(guān)節(jié)炎癥。

綜上所述，微創(chuàng)針刀鏡治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎能夠降低關(guān)節(jié)液中IL-6等炎性因子水平、減輕局部關(guān)節(jié)癥狀、改善病情，無(wú)明顯并發(fā)癥，安全性高，但遠(yuǎn)期療效還需進(jìn)一步觀察。