吳 捷, 王 歡, 梁昌平, 王 敏, 何 濤

(四川省攀枝花市中心醫(yī)院, 1. 核醫(yī)學(xué)科, 2. 內(nèi)分泌科, 四川 攀枝花, 617067)

甲狀腺癌是臨床常見(jiàn)的惡性腫瘤之一，其中甲狀腺乳頭狀癌、甲狀腺濾泡狀癌等分化型甲狀腺癌(DTC)占絕大多數(shù)[1-2]。經(jīng)積極手術(shù)治療后，多數(shù)DTC患者的預(yù)后較為理想，但也有部分患者會(huì)出現(xiàn)復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移，影響患者的生命安全及生活質(zhì)量[3-4]。超聲是甲狀腺疾病早期篩查的最常用手段，但由于頸部肌肉組織遮擋及超聲本身的敏感度有限等問(wèn)題，其早期預(yù)警或診斷DTC復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的價(jià)值不高。因此，尋找對(duì)DTC患者術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移評(píng)估較為敏感及可靠的非超聲手段是目前臨床研究的重點(diǎn)。甲狀腺球蛋白(Tg)是甲狀腺濾泡上皮細(xì)胞合成并儲(chǔ)存于甲狀腺濾泡腔內(nèi)的一種甲狀腺特異性蛋白，生理狀態(tài)下人體循環(huán)血液中Tg含量極少，常被用來(lái)監(jiān)測(cè)DTC患者的腫瘤殘留、術(shù)后復(fù)發(fā)等情況。術(shù)后刺激性甲狀腺球蛋白(ps-Tg)是DTC患者術(shù)后或未服用/停服甲狀腺激素情況下，促甲狀腺激素水平升至30 mIU/L以上時(shí)測(cè)定的血清Tg水平。相關(guān)研究[5]指出, ps-Tg指標(biāo)與術(shù)后殘余甲狀腺組織量、術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移灶的存在等均密切相關(guān)，可能在早期預(yù)測(cè)甲狀腺癌術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移方面具有一定作用。本研究探討了DTC患者術(shù)后首次131Ⅰ治療前血清ps-Tg水平對(duì)遠(yuǎn)期復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的預(yù)測(cè)價(jià)值和對(duì)后續(xù)131Ⅰ治療的指導(dǎo)價(jià)值，旨在為后續(xù)優(yōu)化治療方案、改善治療結(jié)局等提供更多參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2015年12月—2017年12月在本院接受治療的361例DTC患者作為研究對(duì)象，其中男164例，女197例，年齡22～69歲，平均(43.27±9.81)歲。納入標(biāo)準(zhǔn): ① 接受甲狀腺全切或次全切術(shù)以及頸部淋巴結(jié)清掃術(shù)，經(jīng)術(shù)中組織病理確診為原發(fā)性DTC者; ② 首次確診并接受手術(shù)治療，術(shù)前未接受放化療、內(nèi)分泌治療或其他抗腫瘤治療者; ③ 抗甲狀腺球蛋白抗體(TgAb)陰性者; ④ 臨床資料完整并簽署知情同意書(shū)者。排除標(biāo)準(zhǔn): ① 合并其他原發(fā)惡性腫瘤疾病者; ② 合并急慢性感染或嚴(yán)重心、肝、腎功能不全等可能影響甲狀腺癌治療的其他疾病者。

1.2 血清ps-Tg水平測(cè)定

于DTC患者術(shù)后1～3個(gè)月、首次131Ⅰ治療前，留取其外周靜脈血標(biāo)本，分離血清后采用電化學(xué)發(fā)光儀測(cè)定ps-Tg水平。

1.3 觀察指標(biāo)

評(píng)價(jià)患者的臨床病理特征，并觀察患者術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移情況。臨床病理特征中共納入性別、年齡、腫瘤位置、腫瘤最大直徑、病灶數(shù)量、腫物與甲狀腺被膜的關(guān)系、腫物內(nèi)部微鈣化情況、腫物內(nèi)部及周邊血流8項(xiàng)。所有DTC患者于手術(shù)結(jié)束當(dāng)日開(kāi)始隨訪，隨訪時(shí)間截至2020年1月或該時(shí)點(diǎn)前出現(xiàn)復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的時(shí)間。根據(jù)隨訪期內(nèi)是否發(fā)生復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移，將DTC患者分為復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移組、未復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移組。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

2 結(jié) 果

2.1 術(shù)后血清ps-Tg水平與DTC患者臨床病理特征的關(guān)系

不同性別、年齡、腫物內(nèi)部微鈣化情況患者的血清ps-Tg水平比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05); 不同腫瘤位置、腫瘤最大直徑、病灶數(shù)量、腫物與甲狀腺被膜的關(guān)系、腫物內(nèi)部及周邊血流患者的術(shù)后血清ps-Tg水平比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表1。

表1 術(shù)后血清ps-Tg水平與DTC患者臨床病理特征的關(guān)系

2.2 DTC復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移情況與術(shù)后血清ps-Tg水平的關(guān)系

將隨訪期內(nèi)出現(xiàn)復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的38例DTC患者納入復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移組，其余323例患者納入非復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移組。復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移組患者術(shù)后血清ps-Tg水平為(13.99±2.12)ng/mL, 高于非復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移組的(12.87±1.54) ng/mL, 差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

2.3 DTC患者術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的Cox分析

建立Cox比例風(fēng)險(xiǎn)回歸模型，以DTC患者術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移狀況為因變量，賦值1=術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移(38例患者), 0=否(323例患者),t=術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移經(jīng)歷的時(shí)間。以術(shù)后血清ps-Tg水平及單因素分析(表1)中P<0.10的因素為自變量。其中術(shù)后血清ps-Tg資料參考2組總均值及中值進(jìn)行分段(分層)，轉(zhuǎn)化為二分類(lèi)變量，以提高統(tǒng)計(jì)效率并使回歸結(jié)果清晰。回歸過(guò)程采用逐步后退法，以進(jìn)行自變量的選擇和剔除，設(shè)定α剔除=0.10, α入選=0.05?；貧w分析結(jié)果發(fā)現(xiàn)，術(shù)后血清ps-Tg水平≥13.23 ng/mL、腫瘤最大直徑≥1 cm、多病灶、腫物與甲狀腺被膜邊界欠清晰或不清晰、腫物內(nèi)部及周邊血流豐富或較豐富是DTC患者術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(P<0.05)。見(jiàn)表2。

表2 DTC患者術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的Cox分析

2.4 DTC患者術(shù)后血清ps-Tg水平對(duì)遠(yuǎn)期復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的預(yù)測(cè)價(jià)值

以復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移組為陽(yáng)性樣本，以非復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移組為陰性樣本，并采用組段建模模式(被分析指標(biāo)按樣本總水平數(shù)值范圍劃分為若干個(gè)組段)，建立ROC曲線(折線)，再以軟件擬合之ROC曲線讀取約登指數(shù)最大值點(diǎn)，計(jì)算對(duì)應(yīng)理論閾值和敏感度、特異度。ROC曲線分析結(jié)果顯示, DTC患者術(shù)后血清ps-Tg水平預(yù)測(cè)術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的最佳截?cái)嘀禐?3.60 ng/mL, 曲線下面積(AUC)為0.743, 95%CI為0.555～0.995, 對(duì)應(yīng)的靈敏度、特異度分別為0.711、0.795。見(jiàn)圖1。

圖1 術(shù)后血清ps-Tg水平預(yù)測(cè)DTC患者頸部淋巴結(jié)復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的ROC曲線

3 討 論

DTC最理想的治療方式是及時(shí)手術(shù)切除腫瘤，該腫瘤“惰性較大”，治療后患者生存時(shí)間較其他惡性腫瘤患者明顯延長(zhǎng)，但仍有部分患者術(shù)后出現(xiàn)復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移，流行病學(xué)調(diào)查[6-8]顯示DTC患者術(shù)后10年的復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移率為15%～25%。因此，對(duì)DTC患者術(shù)后進(jìn)行長(zhǎng)期隨訪并早期發(fā)現(xiàn)復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移十分必要。研究[9]指出, DTC患者術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移可能是一個(gè)多因素參與的過(guò)程，目前尚未明確與其復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移直接相關(guān)的監(jiān)測(cè)指標(biāo)，這可能是患者復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移無(wú)法被及時(shí)發(fā)現(xiàn)、貽誤二次治療時(shí)機(jī)的重要原因之一。關(guān)于ps-Tg與DTC療效關(guān)系的研究臨床已有報(bào)道，如劉欣迪等[10]指出甲狀腺乳頭狀癌患者首次131Ⅰ治療前刺激性甲狀腺球蛋白與促甲狀腺激素比值(ps-Tg/TSH)低水平提示治療效果較好，武標(biāo)等[11]認(rèn)為甲狀腺乳頭狀癌131Ⅰ治療后ps-Tg水平對(duì)臨床療效具有一定評(píng)估價(jià)值。在ps-Tg預(yù)測(cè)DTC復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移方面, ZANELLA A等[12]指出術(shù)后ps-Tg水平是兒童和青少年DTC的重要預(yù)后因素之一，在預(yù)測(cè)年輕DTC患者的持續(xù)性疾病風(fēng)險(xiǎn)方面顯示出很高的準(zhǔn)確性。近年關(guān)于ps-Tg與131Ⅰ治療后疾病狀態(tài)及預(yù)后的關(guān)系備受關(guān)注，但仍缺乏ps-Tg監(jiān)測(cè)DTC患者術(shù)后病情變化的具體推薦值。本研究以此為切入點(diǎn)，探討了DTC患者術(shù)后、131Ⅰ治療前血清ps-Tg水平對(duì)患者具體病情的評(píng)估及預(yù)后的預(yù)測(cè)作用。

本研究發(fā)現(xiàn)，腫瘤位置、腫瘤最大直徑、病灶數(shù)量、腫物與甲狀腺被膜的關(guān)系、腫物內(nèi)部及周邊血流均與DTC患者術(shù)后血清ps-Tg水平關(guān)系密切，其中腫瘤位置近背側(cè)、腫瘤最大直徑≥1 cm、多病灶、腫物與甲狀腺被膜邊界欠清晰或不清晰、腫物內(nèi)部及周邊血流豐富或較豐富者的血清ps-Tg水平較高。上述病理特征已在既往研究[13-14]中被證實(shí)與DTC患者病情、預(yù)后等直接相關(guān)，故推測(cè)術(shù)后血清ps-Tg水平也與DTC患者的病情、預(yù)后存在緊密聯(lián)系。本研究將包括術(shù)后血清ps-Tg水平在內(nèi)的指標(biāo)納入DTC患者術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移Cox分析中，發(fā)現(xiàn)除上述已知臨床病理特征外，術(shù)后血清ps-Tg水平較高也是DTC患者術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。在手術(shù)殘余甲狀腺組織體積相似的情況下，不少研究[15-16]指出術(shù)后ps-Tg水平可客觀反映復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移甲狀腺癌病灶的存在，癌細(xì)胞迅速分泌ps-Tg并使其在循環(huán)血中的分布水平出現(xiàn)波動(dòng)，故在DTC復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移早期即已存在血清ps-Tg水平的明顯改變。

鑒于術(shù)后ps-Tg水平異常升高與DTC患者復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移間存在緊密聯(lián)系，若該指標(biāo)能早期篩查復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移高危人群并用于后續(xù)131Ⅰ治療的指導(dǎo)，則可能在降低DTC復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移率和優(yōu)化患者生存結(jié)局方面發(fā)揮重要作用。本研究ROC曲線分析顯示，術(shù)后血清ps-Tg水平對(duì)DTC患者遠(yuǎn)期復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移具有早期預(yù)測(cè)價(jià)值，其預(yù)測(cè)臨界值為13.60 ng/mL, 靈敏度、特異度分別達(dá)0.711、0.795, 基本明確術(shù)后ps-Tg水平可用于后續(xù)臨床DTC復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的監(jiān)測(cè)，在既往研究基礎(chǔ)上進(jìn)一步深入挖掘并為后續(xù)臨床實(shí)踐提供了參考。

綜上所述, DTC患者術(shù)后131Ⅰ治療前的血清ps-Tg水平與臨床病理特征密切相關(guān)，且對(duì)遠(yuǎn)期復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移具有早期預(yù)測(cè)價(jià)值，可能是DTC患者病情監(jiān)測(cè)、治療方案制定等的可靠參考指標(biāo)之一，有望在后續(xù)DTC患者治療預(yù)后優(yōu)化方面發(fā)揮積極作用。