路振，張玉玲

(哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院兒科，哈爾濱 150001)

川崎病又稱黏膜皮膚淋巴結(jié)綜合征，是一種涉及全身的血管病，在兒科臨床較常見。川崎病屬于全球性疾病，發(fā)病率因種族和國(guó)家不同而有所差異，在亞裔人群中川崎病的發(fā)病率相對(duì)較高，其中日本是川崎病發(fā)病率最高的國(guó)家[1]。日本川崎病全國(guó)流行病學(xué)調(diào)查結(jié)果顯示，2015—2016年5歲以下兒童川崎病的發(fā)病率為(309.0～330.2)/10萬(wàn)[2]。韓國(guó)川崎病流行病學(xué)調(diào)查結(jié)果顯示，2014年5歲以下兒童川崎病的發(fā)病率為194.7/10萬(wàn)[3]。我國(guó)地區(qū)性流行病學(xué)調(diào)查結(jié)果顯示，2000—2004年北京地區(qū)5歲以下兒童川崎病的發(fā)病率為(40.9～55.1)/10萬(wàn)[4]；2008—2012年上海地區(qū)5歲以下兒童川崎病的發(fā)病率為(30.3～71.9)/10萬(wàn)[5]。川崎病的主要臨床表現(xiàn)為急性或持續(xù)性發(fā)熱、口腔黏膜炎、眼結(jié)膜充血、淋巴結(jié)腫大等。川崎病患兒的主要病理改變是全身中小血管的炎性病變，尤以冠狀動(dòng)脈為主，病程遠(yuǎn)期若形成冠狀動(dòng)脈血栓，則可引起兒童缺血性心臟病，嚴(yán)重威脅患兒正常生長(zhǎng)發(fā)育和身體健康[6-7]。此外，小兒川崎病急性期還可出現(xiàn)心包膜炎、心肌炎等癥狀，進(jìn)一步誘發(fā)嚴(yán)重的并發(fā)癥(包括心力衰竭)，直接威脅患兒生命健康[8]。因此，及時(shí)采取有效措施控制患兒病情具有重要意義?，F(xiàn)就小兒川崎病發(fā)病機(jī)制及臨床診治的研究進(jìn)展予以綜述。

1 發(fā)病機(jī)制

1.1免疫活化 目前認(rèn)為，川崎病發(fā)病的始動(dòng)因素是病原菌入侵以及由此所致的免疫系統(tǒng)異?；罨?dāng)易感兒童受到病原菌侵入時(shí)，機(jī)體的多種免疫細(xì)胞被激活，導(dǎo)致免疫系統(tǒng)異?；罨约把装Y反應(yīng)，其中T淋巴細(xì)胞異常活化是川崎病免疫損傷的首要環(huán)節(jié)[9]。已有研究證實(shí)，川崎病的嚴(yán)重程度與CD4+CD25high叉頭框轉(zhuǎn)錄因子P3(forkhead box P3,FoxP3)+T細(xì)胞的數(shù)量減少以及CD4+CD25highFoxP3+T細(xì)胞/CD4+CD25+FoxP3-T細(xì)胞比例失衡密切相關(guān)[10]。另有研究發(fā)現(xiàn)，與其他疾病所致的發(fā)熱患兒相比，川崎病患兒血小板及CD4+T細(xì)胞上的CD40配體表達(dá)上調(diào)，而經(jīng)靜脈注射丙種球蛋白(intravenous immunoglobulin，IVIG)治療3 d后，其表達(dá)顯著下調(diào)；同時(shí)該研究還發(fā)現(xiàn)CD40配體與川崎病的冠狀動(dòng)脈病變相關(guān)[11]。此外，與健康對(duì)照者相比，急性期川崎病患兒血清CD19+、CD4+、CD4+/CD8+T細(xì)胞水平顯著升高，而CD8+T細(xì)胞和自然殺傷細(xì)胞水平則顯著降低[12]。

1.2炎癥細(xì)胞因子 川崎病患兒體內(nèi)異?；罨难装Y細(xì)胞誘導(dǎo)產(chǎn)生大量的炎癥細(xì)胞因子，進(jìn)一步導(dǎo)致血管炎性損傷。白細(xì)胞介素(interleukin，IL)-6是由中性粒細(xì)胞和單核細(xì)胞/巨噬細(xì)胞合成的多效性細(xì)胞因子，在系統(tǒng)性炎癥中起重要作用。Wu等[13]研究發(fā)現(xiàn)，急性期川崎病患兒血清IL-6水平顯著升高，經(jīng)IVIG治療后血清IL-6水平降至正常，且血清IL-6水平與C反應(yīng)蛋白、紅細(xì)胞沉降率均呈正相關(guān)；此外，與IVIG應(yīng)答者相比，IVIG無(wú)應(yīng)答者的血清IL-6水平顯著升高，因此IL-6可能是預(yù)測(cè)IVIG無(wú)反應(yīng)型川崎病的生物標(biāo)志物。另有研究發(fā)現(xiàn)，在IVIG治療前，川崎病患兒血清中的腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor-α，TNF-α)、IL-6以及γ干擾素等炎癥細(xì)胞因子水平均顯著升高，而經(jīng)IVIG治療后這些炎癥細(xì)胞因子水平則快速降低，但合并冠狀動(dòng)脈損傷或IVIG無(wú)反應(yīng)型川崎病患兒的血清TNF-α水平在接受治療后升高，表明炎癥細(xì)胞因子與川崎病的發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān)[14]。還有研究顯示，急性期川崎病患兒血清TNF-α水平顯著高于恢復(fù)期川崎病患兒及健康對(duì)照兒童；進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，當(dāng)川崎病患兒處于急性期時(shí)，其血清TNF-α水平與肌鈣蛋白I水平呈顯著正相關(guān)，由此認(rèn)為，急性期川崎病患兒心血管的損害程度與血清TNF-α水平密切相關(guān)，同時(shí)TNF-α在預(yù)測(cè)患兒冠狀動(dòng)脈和心肌損傷方面發(fā)揮重要作用，具有重要的臨床應(yīng)用價(jià)值[15]。

1.3核因子κB(nuclear factor-κB，NF-κB) NF-κB可通過(guò)促進(jìn)基因轉(zhuǎn)錄調(diào)控免疫反應(yīng)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑。研究顯示，川崎病患兒?jiǎn)魏?巨噬細(xì)胞中的NF-κB活性顯著升高，其可能在誘導(dǎo)產(chǎn)生血管內(nèi)皮細(xì)胞炎癥因子、啟動(dòng)和調(diào)節(jié)炎癥反應(yīng)、誘導(dǎo)炎癥損傷等方面發(fā)揮重要作用[16-18]。一項(xiàng)利用小鼠模型研究川崎病病理機(jī)制的實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，NF-κB具有激活細(xì)胞因子(包括IL-12、IL-23以及IL-1β前體等)的能力，輔助性T細(xì)胞17在細(xì)胞因子的作用下分化、誘導(dǎo)產(chǎn)生IL-17，而IL-17具有促炎作用，參與中性粒細(xì)胞、巨噬細(xì)胞向炎癥部位的聚集，聚集的中性粒細(xì)胞分泌多種蛋白酶、自由基，而巨噬細(xì)胞可誘導(dǎo)產(chǎn)生TNF-α、粒細(xì)胞-巨噬細(xì)胞集落刺激因子、IL-6等趨化因子和促炎因子，進(jìn)一步加重內(nèi)皮細(xì)胞損傷，最終導(dǎo)致血管炎的發(fā)生[19]。此外，NF-κB活化還可能參與調(diào)節(jié)川崎病冠狀動(dòng)脈和心臟炎癥反應(yīng)的發(fā)生。張艷蘭等[20]通過(guò)實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，與正常小鼠相比，合并冠狀動(dòng)脈損傷的川崎病小鼠的心臟及冠狀動(dòng)脈組織中NF-κB活化程度顯著升高，說(shuō)明NF-κB可能參與川崎病的冠狀動(dòng)脈損傷。

1.4基質(zhì)金屬蛋白酶(matrix metalloproteinases，MMPs) MMPs是由單核/巨噬細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞、中性粒細(xì)胞等合成分泌的蛋白酶，可降解細(xì)胞外基質(zhì)，而保持細(xì)胞外基質(zhì)完整性的關(guān)鍵是MMPs與金屬蛋白酶組織抑制因子(tissue inhibitor of metalloproteinases，TIMPs)間的動(dòng)態(tài)平衡。單核細(xì)胞和中性粒細(xì)胞在向血管內(nèi)皮細(xì)胞遷移、黏附過(guò)程中可誘導(dǎo)產(chǎn)生大量的MMPs和炎癥細(xì)胞因子，導(dǎo)致MMP-9表達(dá)水平升高[21]。已有研究證明，與正常兒童相比，川崎病患兒的TIMP-1、MMP-9水平以及MMP-9/TIMP-1均顯著升高，提示MMPs與TIMPs之間的動(dòng)態(tài)平衡被打破，MMPs被誘導(dǎo)激活；MMPs在加速降解細(xì)胞外基質(zhì)的同時(shí)還可破壞血管基膜，導(dǎo)致血管屏障功能破壞、炎癥細(xì)胞及炎癥細(xì)胞因子浸潤(rùn)血管壁，進(jìn)一步加劇血管炎癥損傷[22]。

1.5血管內(nèi)皮損傷 血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)可增加血管通透性，并能促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞增生及超氧化物產(chǎn)生，導(dǎo)致血管損傷[23]，而內(nèi)皮抑素則通過(guò)抑制新生血管形成，在血管損傷中發(fā)揮保護(hù)作用[24]，VEGF與內(nèi)皮抑素共同參與血管損傷和修復(fù)過(guò)程。研究發(fā)現(xiàn)，在川崎病發(fā)病機(jī)制中血管內(nèi)皮損傷扮演重要角色，而在川崎病患兒發(fā)病期間，VEGF與內(nèi)皮抑素的平衡出現(xiàn)顯著變化，急性期川崎病患兒冠狀動(dòng)脈損傷與VEGF/內(nèi)皮抑素比值升高密切相關(guān)[25]。另有研究表明，與未合并冠狀動(dòng)脈損傷的川崎病患兒相比，合并冠狀動(dòng)脈損傷的患兒VEGF水平顯著升高，表明VEGF可能參與調(diào)節(jié)川崎病血管損傷過(guò)程[26]。

2 臨床診斷

目前，川崎病的診斷主要依據(jù)發(fā)熱、唇紅干裂、皮疹、球結(jié)膜充血、手足硬腫以及頸部淋巴結(jié)腫大等癥狀，但臨床部分患兒僅具有部分癥狀，導(dǎo)致川崎病確診困難，且易出現(xiàn)漏診。此外，許多疾病與川崎病具有相似的癥狀，如猩紅熱、麻疹等疾病也會(huì)出現(xiàn)發(fā)熱、皮疹等癥狀，因此當(dāng)川崎病合并感染時(shí)確診更為困難。臨床亟須特異性強(qiáng)、靈敏度高的實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)輔助確診。

2.1完全性川崎病 經(jīng)典的完全性川崎病診斷標(biāo)準(zhǔn)為：在發(fā)熱>5 d的基礎(chǔ)上，滿足其他5項(xiàng)臨床表現(xiàn)(①非化膿性雙眼結(jié)合膜充血；②多形性皮疹；③急性期掌跖紅斑、手足硬腫，恢復(fù)期指/趾端膜狀脫皮；④口唇充血、皸裂，草莓舌；⑤非化膿性頸淋巴結(jié)腫大)中的4項(xiàng)，并排除其他疾病[27]。日本川崎病協(xié)作組于2020年對(duì)川崎病的診斷標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行了第6次修訂，新版指南中去除了發(fā)熱>5 d這一診斷前提，目的是使川崎病患兒得到及時(shí)的IVIG治療，以減少冠狀動(dòng)脈損傷的發(fā)生，避免嚴(yán)重并發(fā)癥的發(fā)生；此外，在川崎病診斷指南第6次修訂中皮膚癥狀不再局限于“多形性皮疹”，而是直接采用更為寬泛的“皮疹”癥狀，且加入了“卡疤紅腫”這一皮膚表現(xiàn)，而卡疤紅腫更多見于2歲以下嬰幼兒；同時(shí)，新版指南對(duì)完全性川崎病的診斷標(biāo)準(zhǔn)也進(jìn)行了修訂：滿足6項(xiàng)臨床表現(xiàn)(①發(fā)熱；②非化膿性雙眼結(jié)合膜充血；③皮疹；④急性期掌跖紅斑、手足硬腫，恢復(fù)期指/趾端膜狀脫皮；⑤口唇充血、皸裂，草莓舌；⑥非化膿性頸淋巴結(jié)腫大)中的5～6項(xiàng)者，無(wú)論是否發(fā)生冠狀動(dòng)脈損傷，均可診斷為完全性川崎??；若患兒僅滿足上述6項(xiàng)臨床表現(xiàn)中的4項(xiàng)，則需冠狀動(dòng)脈超聲證實(shí)存在冠狀動(dòng)脈損傷，才可診斷為完全性川崎病[28]。

目前我國(guó)絕大多數(shù)兒科醫(yī)師仍采用川崎病經(jīng)典診斷標(biāo)準(zhǔn)，但過(guò)于機(jī)械地套用“發(fā)熱>5 d”這一診斷前提不利于川崎病的早診斷、早治療，可能會(huì)加重川崎病患兒的冠狀動(dòng)脈損傷。川崎病診斷指南第6次修訂則規(guī)避了這一弊端，但也可能造成川崎病的過(guò)度診治。同時(shí)，IVIG費(fèi)用較為昂貴，且為血液制品，可能造成醫(yī)療資源浪費(fèi)、增加輸血感染風(fēng)險(xiǎn)。因此，臨床醫(yī)師應(yīng)權(quán)衡利弊，早期多次冠狀動(dòng)脈超聲檢查可能更有助于川崎病患兒及時(shí)確診。

2.2不完全性川崎病 與完全性川崎病相比，不完全性川崎病的臨床特征相對(duì)較少，既往診斷標(biāo)準(zhǔn)為：在發(fā)熱>5 d基礎(chǔ)上，其他5項(xiàng)臨床癥狀僅滿足2～3項(xiàng)，且除外其他疾病[27]。美國(guó)心臟病協(xié)會(huì)于2017年提出了新的不完全性川崎病診斷流程[29]，見圖1。

CRP：C反應(yīng)蛋白；ESR：紅細(xì)胞沉降率；Hb：血紅蛋白；ALB：白蛋白；ALT：丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶；WBC：白細(xì)胞；PLT：血小板；HPF：高倍視野

3 臨床治療

目前阿司匹林和IVIG仍是川崎病的主要治療藥物。臨床上大部分患兒在接受足量(2 g/kg)IVIG治療后體溫降至正常，其他臨床癥狀也逐漸消退，但有10%～20%的川崎病患兒在應(yīng)用足量IVIG 36 h后仍持續(xù)發(fā)熱或熱退后再次出現(xiàn)發(fā)熱癥狀，這種現(xiàn)象稱為“IVIG無(wú)反應(yīng)型川崎病”[29]。針對(duì)IVIG無(wú)反應(yīng)型川崎病的治療，除了可以繼續(xù)使用IVIG二次治療外，還可以聯(lián)合糖皮質(zhì)激素，同時(shí)TNF-α阻滯劑亦可用于IVIG無(wú)反應(yīng)型川崎病的補(bǔ)救治療。

3.1阿司匹林 阿司匹林是非選擇性環(huán)加氧酶抑制劑，主要通過(guò)促進(jìn)環(huán)加氧酶1絲氨酸殘基的乙?；磻?yīng)，使其失活，從而減少血栓素A2的生成，達(dá)到抑制血小板凝集的目的[30]。此外，阿司匹林還具有抗炎、抗氧化等作用，可抑制動(dòng)脈粥樣硬化。在小兒川崎病的急性發(fā)病期，阿司匹林的用量為30～50 mg/(kg·d)，退熱后3 d開始減量，2周左右減至3～5 mg/(kg·d)，同時(shí)隨訪冠狀動(dòng)脈超聲，若患兒無(wú)冠狀動(dòng)脈損傷，則用藥6～8周后停藥；若患兒出現(xiàn)冠狀動(dòng)脈損傷，則需繼續(xù)用藥至冠狀動(dòng)脈完全恢復(fù)正常[29]。研究顯示，阿司匹林治療川崎病引起的冠狀動(dòng)脈損傷可能與其降低MMP-9、MMP-9/TIMP-1、前列腺素E2以及TNF-α等水平相關(guān)，應(yīng)用阿司匹林治療可通過(guò)降低炎癥細(xì)胞因子水平抑制患兒機(jī)體的血管炎癥反應(yīng)[31]。目前阿司匹林已成為川崎病標(biāo)準(zhǔn)治療方案的重要組成部分，但對(duì)于急性期川崎病患兒產(chǎn)生的冠狀動(dòng)脈病變，單獨(dú)使用阿司匹林抑制作用有限，因此臨床常應(yīng)用阿司匹林聯(lián)合IVIG治療。但臨床應(yīng)用阿司匹林時(shí)應(yīng)注意藥物之間的相互作用及不良反應(yīng)。研究顯示，布洛芬可抑制阿司匹林的抗血小板凝集作用[32]，而阿司匹林本身即可通過(guò)體溫調(diào)節(jié)中樞發(fā)揮解熱作用，因此不建議應(yīng)用阿司匹林治療的川崎病患兒使用布洛芬退熱[33]。此外，兒童長(zhǎng)期大劑量使用阿司匹林有誘發(fā)瑞氏綜合征的風(fēng)險(xiǎn)，因此用藥期間應(yīng)密切觀察，并對(duì)患兒家屬做好宣教[34-35]。若患兒同時(shí)患流行性感冒、水痘或接種水痘疫苗后2周內(nèi)均應(yīng)避免使用阿司匹林[36]。

3.2IVIG 注射用丙種球蛋白可作為原發(fā)性和繼發(fā)性免疫缺陷病、炎癥性疾病以及自身免疫性疾病治療的替代療法。急性期川崎病患兒給予IVIG治療可顯著降低冠狀動(dòng)脈損傷的風(fēng)險(xiǎn)，美國(guó)心臟病協(xié)會(huì)推薦川崎病患兒接受IVIG沖擊治療方案(2 g/kg，單次應(yīng)用)[29]。然而，一項(xiàng)多中心隨機(jī)對(duì)照研究將患病10 d內(nèi)的川崎病患兒隨機(jī)分為三組：A組(2 g/kg IVIG單次應(yīng)用)、B組(1 g/kg IVIG連用2 d)和C組(1 g/kg IVIG單次應(yīng)用)，并隨訪6個(gè)月，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，三組患兒退熱時(shí)間、總住院時(shí)間以及冠狀動(dòng)脈損傷率比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，由于單劑量1 g/kg IVIG治療成本低，且具有與2 g/kg IVIG相同的療效，故可考慮作為川崎病的初始治療方案[37]。目前對(duì)于初次使用IVIG的時(shí)間仍存在爭(zhēng)議，日本第22次全國(guó)性川崎病調(diào)查結(jié)果顯示，常規(guī)治療(發(fā)病5～7 d用藥)與早期治療(發(fā)病≤4 d用藥)患者發(fā)生冠狀動(dòng)脈擴(kuò)張或冠狀動(dòng)脈瘤風(fēng)險(xiǎn)的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；而晚期治療(發(fā)病8～10 d用藥)患者發(fā)生冠狀動(dòng)脈擴(kuò)張或冠狀動(dòng)脈瘤的風(fēng)險(xiǎn)較常規(guī)治療及早期治療均顯著增高，故建議在發(fā)病7 d內(nèi)用藥[38]。患兒初次接受IVIG治療后若未產(chǎn)生療效，可再次行IVIG治療。

3.3糖皮質(zhì)激素 糖皮質(zhì)激素具有潛在的抗炎特性，可顯著緩解機(jī)體炎癥反應(yīng)，在多種血管炎癥性疾病的治療中發(fā)揮重要作用。但將糖皮質(zhì)激素應(yīng)用于川崎病的治療一直存在爭(zhēng)議，糖皮質(zhì)激素可能會(huì)增加川崎病患兒冠狀動(dòng)脈損傷的風(fēng)險(xiǎn)，還可促進(jìn)血栓形成，因此不能單獨(dú)使用。研究發(fā)現(xiàn)，初始治療時(shí)，地塞米松聯(lián)合單劑IVIG(2 g/kg)可顯著緩解川崎病患兒的發(fā)熱癥狀、縮短住院時(shí)間，同時(shí)還可減少IVIG抵抗的發(fā)生[39]。研究證明，繼續(xù)使用IVIG治療與換用糖皮質(zhì)激素治療的IVIG無(wú)反應(yīng)型川崎病患兒在減少冠狀動(dòng)脈損傷方面比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但糖皮質(zhì)激素在降低C反應(yīng)蛋白水平和退熱方面優(yōu)勢(shì)顯著，因此對(duì)于IVIG無(wú)反應(yīng)型川崎病患兒，與繼續(xù)使用IVIG相比，換用糖皮質(zhì)激素的療效更佳且更經(jīng)濟(jì)[40]。

3.4TNF-α阻滯劑 急性期川崎病患兒血漿TNF-α水平升高與冠狀動(dòng)脈瘤的形成密切相關(guān)[41]。抗TNF-α治療在血管炎治療方面療效顯著，臨床工作者開始嘗試將TNF-α阻滯劑用于川崎病的治療。英夫利昔單抗是常用的TNF-α阻滯劑，其與TNF-α結(jié)合后可產(chǎn)生一種穩(wěn)定的非解離免疫復(fù)合物，該復(fù)合物不能與TNF-α受體結(jié)合，因此阻斷了下游信號(hào)通路。一項(xiàng)回顧性研究發(fā)現(xiàn)，與應(yīng)用二次IVIG治療的IVIG無(wú)反應(yīng)型川崎病患兒相比，應(yīng)用英夫利昔單抗治療的IVIG無(wú)反應(yīng)型川崎病患兒的發(fā)熱時(shí)間以及住院時(shí)間均顯著縮短，但英夫利昔單抗對(duì)川崎病患兒冠狀動(dòng)脈損傷的緩解以及其他并發(fā)癥的療效仍需進(jìn)一步的研究證實(shí)[42]。

4 小 結(jié)

川崎病的發(fā)病機(jī)制目前尚未完全闡明，可能與病原菌入侵以及由此所產(chǎn)生的免疫系統(tǒng)異?；罨嘘P(guān)。川崎病的一線治療藥物主要包括阿司匹林和IVIG，糖皮質(zhì)激素和英夫利昔單抗可用于IVIG無(wú)反應(yīng)型川崎病的補(bǔ)救治療。此外，臨床兒科醫(yī)師需注意最新版的日本川崎病診斷指南不再?gòu)?qiáng)調(diào)“發(fā)熱>5 d”這一診斷前提，其目的是使川崎病患兒得到及時(shí)的IVIG治療，減少冠狀動(dòng)脈損害的發(fā)生。雖然目前針對(duì)川崎病發(fā)病機(jī)制及臨床診治的研究已經(jīng)取得了一定進(jìn)展，但具體機(jī)制仍未明確。未來(lái)應(yīng)著重于細(xì)胞遺傳學(xué)與分子生物學(xué)方面的研究，使更多有效的靶向藥物應(yīng)用于臨床，以改善川崎病患兒的預(yù)后。