郭含超 綜述 任勝衛(wèi) 趙東卿 審校

河南大學(xué)人民醫(yī)院 河南省人民醫(yī)院眼科 河南省立眼科醫(yī)院 河南省眼科研究所 河南省眼科學(xué)與視覺科學(xué)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，鄭州 450003

角膜是眼球的主要屈光介質(zhì)，角膜基質(zhì)膠原纖維的規(guī)則排列、穩(wěn)定的角膜基質(zhì)細(xì)胞以及完整的上皮和內(nèi)皮細(xì)胞等因素共同維持了角膜的透明性[1-3]。正常的角膜不吸收可見光，并且對光的散射較小[4-5]。當(dāng)角膜發(fā)生自身病變或受其他系統(tǒng)性疾病影響時(shí)，角膜內(nèi)部生理結(jié)構(gòu)會(huì)發(fā)生變化，導(dǎo)致透明度降低和光散射增加，即表現(xiàn)為角膜光密度值增加[6]。角膜光密度可以反映角膜的透明程度及健康狀況[5,7]。目前，角膜光密度不僅可以用來監(jiān)測角膜疾病的發(fā)展、判斷疾病的嚴(yán)重程度，還可以幫助醫(yī)生評估疾病的治療效果及預(yù)后。本文就角膜光密度在臨床中的應(yīng)用進(jìn)行綜述。

1 角膜光密度的定義

角膜光密度是角膜組織的一種生物學(xué)性質(zhì)，用來描述角膜的透光性，可以客觀定量地反映角膜的透明狀態(tài)[7]。目前認(rèn)為角膜光密度測定是評估角膜透明度和角膜結(jié)構(gòu)是否正常的有效方法[5,7]。

角膜的透明性可因多種病理情況而降低，包括角膜感染、角膜營養(yǎng)不良、角膜變性、角膜浸潤、角膜沉積物和角膜擴(kuò)張性疾病等[5,8]。角膜的透明性降低可影響光在角膜中的傳輸，導(dǎo)致光的后向散射增加[8]。然而，在未出現(xiàn)明顯混濁或沉積物的角膜中也可能檢測到光的后向散射增加[9]。因此，對角膜的光密度進(jìn)行測量分析，可客觀了解角膜的透明程度，從而評估角膜的健康狀況。

2 角膜光密度的測量

臨床上常規(guī)使用裂隙燈顯微鏡觀察角膜的透明度，但是這種方式受限于檢查者的主觀判斷，缺乏客觀的數(shù)據(jù)支撐[10]。與不同成像技術(shù)相結(jié)合的各種眼科檢查設(shè)備，如光學(xué)相干斷層掃描儀[11]、活體共聚焦顯微鏡[12]和超聲生物顯微鏡[13]等早已應(yīng)用于角膜透明度的檢查。眼前節(jié)Scheimpflug攝影是一種新型成像方法，與眼前節(jié)光學(xué)相干斷層掃描等檢查相比，它能更好地定量光的后向散射，有助于客觀評估角膜的混濁情況[14]。Pentacam三維眼前節(jié)分析儀即是一種基于Scheimpflug原理的眼前段分析儀器，具有檢測快速、無創(chuàng)、可重復(fù)等特點(diǎn)；該裝置可以定量評估角膜對光的后向散射，得出以角膜頂點(diǎn)為中心不同直徑和總直徑圓環(huán)區(qū)域前層、中層、后層以及全層的角膜光密度，有利于系統(tǒng)評價(jià)角膜的透明性[4,15]。而且該設(shè)備足夠靈敏，可以檢測到角膜內(nèi)部結(jié)構(gòu)的細(xì)微變化，使角膜混濁度的評估更加客觀化[16-17]。

3 角膜光密度在臨床中的應(yīng)用

自Smith等[18]首次報(bào)道使用Scheimpflug成像技術(shù)評價(jià)健康角膜以來，角膜光密度測量已逐漸應(yīng)用于多種角膜疾病以及累及角膜的全身系統(tǒng)性疾病的輔助診斷與治療評估。

3.1 常見角膜疾病的輔助診斷和嚴(yán)重程度評估

3.1.1圓錐角膜 多項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，圓錐角膜患者的角膜透明度降低，其角膜光密度值明顯高于正常角膜[19-21]。楊丹等[15]研究發(fā)現(xiàn)，與正常角膜相比，輕度圓錐角膜的光密度未發(fā)生明顯改變，中度和重度圓錐角膜的光密度顯著增加，且角膜光密度值與病情的嚴(yán)重程度呈正相關(guān)。Shen等[22]的研究也發(fā)現(xiàn)，角膜光密度值可能與圓錐角膜的嚴(yán)重程度和角膜硬度參數(shù)SP-A1值相關(guān)，而且角膜光密度測量值的增加可以預(yù)測圓錐角膜的生物力學(xué)改變。張夢雨等[23]研究發(fā)現(xiàn)，圓錐角膜中央?yún)^(qū)域前層的角膜光密度值高于正常人，且隨病情的進(jìn)展而升高。因此，推測角膜光密度可作為圓錐角膜嚴(yán)重程度的一個(gè)重要評估指標(biāo)，為疾病的診斷和分級(jí)提供參考。

3.1.2Fuchs角膜內(nèi)皮營養(yǎng)不良 Chu等[24]的研究顯示，F(xiàn)uchs角膜內(nèi)皮營養(yǎng)不良患者的角膜光密度圖與正常角膜明顯不同，患者角膜中央直徑4 mm區(qū)域的平均光密度值及后彈力層光密度占整個(gè)角膜光密度的比值均高于正常人；且有角膜水腫的患者該區(qū)域的平均光密度值明顯高于無角膜水腫的患者。Alnawaiseh等[25]研究發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)uchs角膜內(nèi)皮營養(yǎng)不良患者中央角膜的光后向散射高于正常角膜。Wacker等[26]研究發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)uchs角膜內(nèi)皮營養(yǎng)不良患者早期即出現(xiàn)角膜的光后向散射增加。以上研究表明，角膜光密度可以用來評估Fuchs角膜內(nèi)皮營養(yǎng)不良患者的角膜透明度和病情嚴(yán)重程度，還可以幫助眼科醫(yī)生檢測Fuchs角膜內(nèi)皮營養(yǎng)不良的早期角膜改變和監(jiān)測疾病的進(jìn)展。

3.1.3其他角膜疾病 感染性角膜炎是一種嚴(yán)重的眼部感染，可導(dǎo)致角膜混濁和視力喪失[27-28]。Otri等[5]研究發(fā)現(xiàn)，感染性角膜炎中感染部位的光密度值明顯高于正常角膜；在角膜感染活動(dòng)期，距離感染點(diǎn)最遠(yuǎn)的透明角膜處的光密度值也明顯高于正常角膜，即使感染完全消除后光密度值也不能恢復(fù)到正常水平，表明宿主的反應(yīng)超出了感染的直接區(qū)域，甚至可能發(fā)生在整個(gè)角膜；角膜浸潤時(shí)光密度也明顯高于潰瘍愈合后殘留角膜瘢痕的光密度。Orucoglu等[29]研究發(fā)現(xiàn)，單純皰疹病毒性角膜炎患者的角膜光密度值顯著高于正常角膜，隨著治療時(shí)間的延長，角膜光密度逐漸下降直至正常。

角膜基質(zhì)炎患者的角膜上皮和內(nèi)皮細(xì)胞幾乎始終保持完好，其臨床特征是角膜基質(zhì)中的炎癥細(xì)胞浸潤和新生血管形成，角膜基質(zhì)結(jié)構(gòu)紊亂，透明性降低，最終導(dǎo)致角膜混濁及視力喪失[30-31]。Peyman等[32]研究發(fā)現(xiàn)，通過對角膜的后向散射光進(jìn)行定量，能夠客觀反映角膜基質(zhì)炎患者的角膜混濁度；同時(shí)發(fā)現(xiàn)角膜光密度的降低與角膜炎癥細(xì)胞的減少相一致，這說明角膜光密度可以反映角膜對治療的反應(yīng)，有助于監(jiān)測治療效果。角膜光密度測量分析有望成為一種監(jiān)測角膜疾病嚴(yán)重程度和轉(zhuǎn)歸的有效方法。

3.2 角膜手術(shù)療效的評估和術(shù)后病情的隨訪

3.2.1角膜移植術(shù) Alnawaiseh等[33]研究發(fā)現(xiàn)，角膜內(nèi)皮移植術(shù)后角膜中央直徑0～2 mm區(qū)域內(nèi)全層總的光后向散射值明顯低于術(shù)前；角膜內(nèi)皮移植術(shù)后與術(shù)前的角膜光后向散射值之間存在顯著相關(guān)性，尤其是后彈力層手術(shù)術(shù)前后角膜光后向散射值相關(guān)性更高。Schaub等[34]研究發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)uchs角膜內(nèi)皮營養(yǎng)不良患者后彈力層角膜內(nèi)皮移植術(shù)后2年內(nèi)角膜光后向散射值顯著降低，尤其是在角膜的中央?yún)^(qū)域。Agha等[35]研究發(fā)現(xiàn)，后彈力層角膜內(nèi)皮移植術(shù)后的角膜光密度較術(shù)前顯著降低，且在術(shù)后1年內(nèi)持續(xù)下降，這種變化在角膜中央直徑0～2 mm區(qū)域最明顯。因此，角膜光密度測定不僅可以對后彈力層角膜內(nèi)皮移植術(shù)的手術(shù)療效進(jìn)行評估，而且對術(shù)后病情的隨訪也有一定的價(jià)值。

3.2.2角膜屈光手術(shù) Takacs等[17]研究發(fā)現(xiàn)，角膜屈光術(shù)后角膜混濁組患者角膜直徑6 mm消融區(qū)內(nèi)最大角膜光密度顯著高于角膜透明組和未手術(shù)對照組，角膜透明組與未手術(shù)對照組間最大角膜光密度無明顯差異；而各組間消融區(qū)外未手術(shù)區(qū)域的角膜光密度無明顯差異。Cennamo等[36]研究發(fā)現(xiàn)，準(zhǔn)分子激光角膜切削術(shù)后3個(gè)月前層角膜的光密度和折光率較術(shù)前明顯增加，而在術(shù)后12個(gè)月降低。Boulze-Pankert等[37]研究發(fā)現(xiàn)，準(zhǔn)分子激光角膜切削術(shù)后1個(gè)月角膜出現(xiàn)混濁，且角膜中央直徑0～4 mm區(qū)域的最大角膜光密度較術(shù)前明顯增加；術(shù)后3個(gè)月時(shí)，角膜混濁度和最大角膜光密度均明顯降低。以上研究均證實(shí)角膜光密度可以作為屈光手術(shù)后角膜混濁的有效客觀測量指標(biāo)，并且有助于屈光手術(shù)的療效評定和術(shù)后隨訪。

3.2.3角膜膠原交聯(lián)術(shù) Greenstein等[38]研究發(fā)現(xiàn)，角膜膠原交聯(lián)術(shù)后1個(gè)月時(shí)角膜光密度值最高，3個(gè)月時(shí)趨于穩(wěn)定，3個(gè)月至12個(gè)月間顯著下降，且角膜光密度測量的結(jié)果與裂隙燈顯微鏡角膜混濁程度分級(jí)結(jié)果一致，這表明角膜光密度測量可以評估臨床角膜混濁度以及術(shù)后病情的發(fā)展情況。Pircher等[39]研究發(fā)現(xiàn)，角膜各層和各圓環(huán)區(qū)域的平均角膜光密度在角膜膠原交聯(lián)術(shù)后3個(gè)月內(nèi)增加，之后降低；在術(shù)后12個(gè)月時(shí)，直徑0～2 mm區(qū)域的平均角膜光密度值顯著升高，這表明角膜膠原交聯(lián)術(shù)引起的角膜基質(zhì)結(jié)構(gòu)改變可通過角膜光密度來檢測。由此可見，通過角膜光密度的測量分析可以評估角膜膠原交聯(lián)術(shù)術(shù)后不同階段的角膜透明度及手術(shù)效果。

3.3 累及角膜的全身系統(tǒng)性疾病的輔助診斷和篩查監(jiān)測

3.3.1類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎 王華等[40]研究表明，類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎患者角膜直徑0～2 mm、2～6 mm區(qū)域的光密度值以及角膜總的光密度值均顯著高于正常對照組。Anayol等[41]研究發(fā)現(xiàn)，雖然很多類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎患者的角膜清晰透明，但其角膜光密度值較健康對照組明顯偏高。類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎患者在出現(xiàn)明顯的眼部并發(fā)癥之前，其角膜的微環(huán)境早已發(fā)生了改變，導(dǎo)致角膜光密度升高[40-41]。因此，通過Pentacam對類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎患者進(jìn)行角膜光密度測量分析，可以對該病嚴(yán)重程度的判斷和治療效果的評估提供有效幫助。

3.3.2粘多糖貯積癥 Elflein等[42]研究發(fā)現(xiàn)，粘多糖貯積癥患者的角膜光密度值顯著高于正常對照組，且與病情的嚴(yán)重程度呈正相關(guān)，同時(shí)角膜裂隙燈顯微鏡檢查結(jié)果和角膜光密度測量結(jié)果也具有非常高的相關(guān)性，角膜光密度可以客觀評估粘多糖貯積癥患者的角膜混濁度。Sornalingam等[43]研究發(fā)現(xiàn)，粘多糖貯積癥患者的角膜光密度測量值與系統(tǒng)治療效果相關(guān)，可用于監(jiān)測患者治療過程中角膜混濁度的變化情況。因而，角膜光密度的測量分析有助于客觀評估粘多糖貯積癥患者病情的進(jìn)展情況和治療效果。

3.3.3糖尿病 ?zyol等[8]研究發(fā)現(xiàn)，與正常對照組相比，糖尿病患者角膜直徑0～10 mm區(qū)域內(nèi)前層和0～2 mm區(qū)域內(nèi)全層的光后向散射顯著增加，且角膜光密度測量值與糖尿病的持續(xù)時(shí)間呈正相關(guān)。Calvo-Maroto等[44]的研究也發(fā)現(xiàn)，糖尿病患者在角膜中央直徑3 mm和5 mm區(qū)域的光后向散射均明顯高于正常人。高豐等[45]研究發(fā)現(xiàn)，糖尿病患者的角膜光密度值高于正常人，表現(xiàn)為角膜透明度降低；且隨著病程的延長，角膜光密度值逐漸升高?？偠灾?，糖尿病患者角膜中央?yún)^(qū)域的光后向散射發(fā)生明顯變化，角膜光密度分析可以作為一種監(jiān)測和評估糖尿病角膜病變的有效手段。

3.3.4單克隆免疫球蛋白病 Ichii等[46]研究發(fā)現(xiàn)，在沒有明顯角膜沉積物的情況下，單克隆免疫球蛋白病患者的角膜光密度測量值顯著高于年齡相匹配的健康對照組。Enders等[16]研究發(fā)現(xiàn)，角膜光密度可用于單克隆免疫球蛋白病中角膜沉積物的定量分析。因此，推測角膜光密度測量可用來監(jiān)測角膜免疫球蛋白的沉積情況，有利于更系統(tǒng)地評價(jià)單克隆免疫球蛋白病。

3.3.5其他全身系統(tǒng)性疾病 多發(fā)性骨髓瘤常累及角膜，很多患者的角膜中都發(fā)現(xiàn)了免疫球蛋白沉積物[47-49]。多項(xiàng)研究顯示，臨床上沒有明顯角膜受累的多發(fā)性骨髓瘤患者角膜上皮和基質(zhì)中出現(xiàn)了高反射性沉積物以及角膜結(jié)構(gòu)的改變[50-51]。Busch等[52]研究發(fā)現(xiàn)，角膜清晰透明的多發(fā)性骨髓瘤患者角膜光密度也明顯高于正常人，認(rèn)為角膜光密度增加是一種與多發(fā)性骨髓瘤相關(guān)的亞臨床角膜改變。

胺碘酮是一種非常有效的抗心律失常藥物，但會(huì)產(chǎn)生許多眼部不良反應(yīng)，其中最常見的眼部不良反應(yīng)是胺碘酮誘發(fā)的渦狀角膜病變，即患者的雙側(cè)角膜上皮會(huì)出現(xiàn)渦狀沉積物，從而降低角膜的透明性[53-55]。Alnawaiseh等[53]研究發(fā)現(xiàn)，胺碘酮角膜病患者角膜光的后向散射明顯高于正常對照組，而且光的后向散射值與活性代謝物N-去乙基胺碘酮的血清濃度、胺碘酮治療的累積劑量和持續(xù)時(shí)間之間均存在相關(guān)性。

痛風(fēng)患者的角膜基質(zhì)中可出現(xiàn)單鈉尿酸鹽沉積，對角膜的透明性造成影響[56-58]。Kosekahya等[56]研究發(fā)現(xiàn)，痛風(fēng)患者角膜中央直徑0～2 mm和2～6 mm區(qū)域前、中層的光密度值均高于正常對照組；痛風(fēng)患者角膜光密度的升高與患者的尿酸值及病程呈正相關(guān)。

綜上，角膜光密度有望成為累及角膜的全身系統(tǒng)性疾病病情隨訪監(jiān)測的一個(gè)有效指標(biāo)。

4 總結(jié)

角膜透明度的評估是角膜疾病診斷的重要組成部分。在常規(guī)臨床工作中，常采用主觀性較強(qiáng)的裂隙燈顯微鏡檢查，并輔以裂隙燈顯微鏡攝影進(jìn)行角膜透明度評估[19]。因此，建立一種客觀、可重復(fù)地定量測量角膜透明度的方法在常規(guī)臨床和實(shí)驗(yàn)研究中都非常有必要。Pentacam三維眼前節(jié)分析系統(tǒng)可以客觀測量角膜的光密度，從而精確地監(jiān)測角膜透明度變化和病情進(jìn)展。在實(shí)際臨床應(yīng)用中，角膜光密度可以作為角膜疾病和可累及角膜的全身系統(tǒng)性疾病的進(jìn)展及治療觀察指標(biāo)。但是Pentacam檢查對患者的配合度要求較高，睜眼困難、視力差的患者可能無法完成檢查，因此角膜光密度在臨床中的應(yīng)用和推廣還有待進(jìn)一步探索。隨著眼科屈光技術(shù)及計(jì)算機(jī)軟件設(shè)計(jì)的發(fā)展，角膜光密度將逐漸成為臨床上廣泛應(yīng)用的評估相關(guān)疾病嚴(yán)重程度及治療效果的有效指標(biāo)。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突