吳畏 郭曉鶴 楊飛云 孔令宇 牛麗丹 石金河★

呼吸衰竭是指各種原因引起的肺通氣和/或換氣功能嚴(yán)重障礙，以至在靜息狀態(tài)下不能維持足夠的氣體交換，導(dǎo)致低氧血癥伴（或不伴）高碳酸血癥，進(jìn)而引起的一系列病理生理改變和相應(yīng)臨床表現(xiàn)的綜合征［1］。近年來，大量臨床研究發(fā)現(xiàn)，重癥呼吸衰竭患者疾病的發(fā)生、發(fā)展與細(xì)胞因子密切相關(guān)［2］。白細(xì)胞介素-18（Interlenldne-18，IL-18）是重要的促炎介質(zhì)，在多種炎性疾病中呈高表達(dá)狀態(tài)，對炎性疾病及進(jìn)展有重要作用。內(nèi)源性一氧化氮（Nitric oxide，NO）是一氧化氮合酶的作用下，由體內(nèi)精氨酸反應(yīng)生成，可使內(nèi)皮細(xì)胞增生、凋亡，促進(jìn)炎性因子產(chǎn)生，導(dǎo)致機(jī)體出現(xiàn)慢性炎癥［3］。相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)，內(nèi)皮素一1（Endothelin 1，ET-1）含量增加可能參與了低氧狀態(tài)下肺小動(dòng)脈痙攣及肺動(dòng)脈高壓的形成，對重癥呼吸衰竭患者病情的進(jìn)展具有重要意義［4］。本研究將分析血清ET-1、IL-18 及NO 水平在重癥呼吸衰竭中表達(dá)及與心肌損害的相關(guān)性進(jìn)行分析，現(xiàn)報(bào)告如下。

1 對象與方法

1.1 一般資料

選取2017年4月至2020年4月本院收治的120例重癥呼吸衰竭患者設(shè)為研究組，其中男69 例，女51 例，平均年齡（66.79±6.93）歲。根據(jù)是否發(fā)生心肌損傷分為心肌損害組（n=37）：其中男21 例，女16 例，平均年齡（65.71±6.12）歲；非心肌損害組（n=83）：男48 例，女35 例，平均年齡（65.83±6.11）歲。

納入標(biāo)準(zhǔn)：①所有患者均經(jīng)實(shí)驗(yàn)室檢查、臨床癥狀及體征確診［5］。②臨床資料完整；③本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)，患者均簽署知情同意。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并肝腎疾病。②合并嚴(yán)重感染及惡性腫瘤。③存在急性心力衰竭、惡性心律失常、肺源性心臟病、先天性心臟病及其他心臟瓣膜病等。④臨床及隨訪資料不完整或缺乏準(zhǔn)確性者。同時(shí)納入52 例同期本院接受健康體檢結(jié)果正常者作為對照組。其中男30 例，女22 例，平均年齡（66.73±6.86）歲。各組間一般資料比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。

1.2 觀察指標(biāo)

對照組于體檢當(dāng)日、研究組于入院后次日抽取清晨空腹靜脈血3 mL，置于肝素鋰抗凝管中，在低溫離心機(jī)中離心（3 000 rpm，15 min）。取400 μL血漿送檢，采用酶聯(lián)免疫吸附測定磷酸肌酸激酶同工酶（reatine phos-phokinase-isoenzyme-MB，CK-MB）、ET-1、IL-8 的水平，試劑盒選擇上海鑫樂生物科技有限公司；應(yīng)用VIS-723 型分光光度計(jì)通過檢測波長550 nm 外的吸光度值間接測定NO 含量；采用酶速率法檢測肌酸激酶（Creatine kinase，CK）；采用全自動(dòng)生化分析儀心肌肌鈣蛋白（Cardi-ac troponin I，cTnI），檢測試劑盒均購自武漢默沙克生物科技有限公司。操作過程嚴(yán)格按照說明書進(jìn)行。CK-MB、ET-1、IL-8、NO、CK、cTnI 的參考值分別為：1～25 U/L、1.6～3.06 ng/L、8.11～15.53 μg/L、5.69～6.55 μmol/L、30～150 U/L、0.13～0.47 ng/mL［6-11］。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用SPSS 22.0 軟件進(jìn)行分析，計(jì)數(shù)資料以n（%）表示，χ2檢驗(yàn)；計(jì)量資料以（）表示，t檢驗(yàn)，采用多元Logistic 回歸分析影響重癥呼吸衰竭患者發(fā)生心肌損害的危險(xiǎn)因素，繪制ROC 曲線分析ET-1、IL-18 及NO 水平對重癥呼吸衰竭患者發(fā)生心肌損害的預(yù)測價(jià)值，P<0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組ET-1、IL-18 及NO 水平比較

研究組ET-1、IL-18 及NO 水平顯著高于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見表1。

表1 兩組ET-1、IL-18 及NO 水平比較（±s）Table 1 Comparison of ET-1，IL-18 and no levels between the two groups（±s）

表1 兩組ET-1、IL-18 及NO 水平比較（±s）Table 1 Comparison of ET-1，IL-18 and no levels between the two groups（±s）

組別研究組對照組t 值P 值n 120 52--ET-1（ng/L）4.85±1.36 2.33±0.73 12.585<0.001 IL-18（μg/L）95.52±6.63 11.82±3.71 85.441<0.001 NO（μmol/L）8.72±1.94 6.12±0.43 9.548<0.001

2.2 心肌損害組與非心肌損害組ET-1、IL-18 及NO 水平比較

心肌損害組患者ET-1、IL-18及NO水平顯著高于非心肌損害組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見表2。

表2 心肌損害組與非心肌損害組ET-1、IL-18 及NO 水平比較（±s）Table 2 Comparison of ET-1，IL-18 and NO levels between myocardial damage group and non myocardial damage group（±s）

表2 心肌損害組與非心肌損害組ET-1、IL-18 及NO 水平比較（±s）Table 2 Comparison of ET-1，IL-18 and NO levels between myocardial damage group and non myocardial damage group（±s）

組別心肌損害組非心肌損害組t 值P 值n 37 83--ET-1（ng/L）5.11±1.10 3.06±0.45 14.524<0.001 IL-18（μg/L）90.11±12.04 71.12±17.77 5.916<0.001 NO（μmol/L）7.94±2.72 5.41±1.37 6.782<0.001

2.3 影響重癥呼吸衰竭患者發(fā)生心肌損害的危險(xiǎn)因素分析

通過Logistic 回歸模型分析影響重癥呼吸衰竭患者發(fā)生心肌損害的相關(guān)因素，得出：CK、CK-MB、cTnI、ET-1、IL-18、NO 為影響重癥呼吸衰竭患者發(fā)生心肌損害的單因素（P<0.05）；選取有條件的單因素進(jìn)一步分析，得出：ET-1、IL-18、NO 異常升高為影響重癥呼吸衰竭患者發(fā)生心肌損害的獨(dú)立危險(xiǎn)因素（P<0.05）。見表3。

表3 影響重癥呼吸衰竭患者發(fā)生心肌損害的危險(xiǎn)因素分析Table 3 Risk factors of myocardial damage in patients with severe respiratory failure

2.4 ET-1、IL-18 及NO 及三者聯(lián)合檢測重癥呼吸衰竭患者發(fā)生心肌損害的診斷價(jià)值

ROC 曲線得出三者聯(lián)合曲線下面積為0.938，以聯(lián)合檢測下面積值最大（P<0.05）。見表4、圖1。

圖1 ET-1、IL-18 及NO 及三者聯(lián)合檢測重癥呼吸衰竭患者發(fā)生心肌損害的診斷價(jià)值Figure 1 diagnostic value of ET-1，IL-18 and NO combined detection in myocardial damage in patients with severe respiratory failur

表4 ET-1、IL-18 及NO 及三者聯(lián)合檢測重癥呼吸衰竭患者發(fā)生心肌損害的診斷價(jià)值Table 4 Diagnostic value of ET-1，IL-18 and NO combined detection in myocardial damage in patients with severe respiratory failure

3 討論

現(xiàn)臨床對于重癥呼吸衰竭發(fā)病機(jī)制尚未為明確，研究發(fā)現(xiàn)其與細(xì)胞因子及免疫功能紊亂有關(guān)［11］。

ET-1 對肺血管及支氣管具有強(qiáng)烈的血管收縮作用，與哮喘急性發(fā)作、肝腎綜合征、心肌梗死、急性腎功能衰竭等各種臟器功能不全密切相關(guān)。孟承穎等［12］研究發(fā)現(xiàn)，HIF-1α 介導(dǎo)血管內(nèi)皮細(xì)胞中ET-1 及其受體表達(dá)，參與低氧條件下血管通透性變化。IL-18 是最早命名的趨化因子，是由多種細(xì)胞產(chǎn)生的小分子量多肽，可趨化和激活中性粒細(xì)胞，并參與中性粒細(xì)胞與內(nèi)皮細(xì)胞粘附過程的調(diào)節(jié)，加重組織損傷。冶秀花［13］通過研究發(fā)現(xiàn)，呼吸衰竭時(shí)機(jī)體產(chǎn)生的IL-18 會導(dǎo)致肝組織產(chǎn)生大量炎癥細(xì)胞因子并大量活化，形成級聯(lián)效應(yīng)，引起病變的進(jìn)展。本研究結(jié)果顯示，研究組患者血清ET-1、IL-18 水平顯著高于對照組及非心肌損害人群，說明ET-1、IL-18 水平與患者發(fā)生心肌損害有著密切聯(lián)系。

NO 是一氧化氮合酶的作用下，由體內(nèi)L2 精氨酸反應(yīng)生成，是人體內(nèi)重要的生物學(xué)信使。NO在生理情況下可以松弛支氣管平滑肌，抑制病原微生物生長，防止白細(xì)胞粘附、聚集和激活，擴(kuò)張血管平滑??；NO 在病理情況下，可在其他因子作用下，介導(dǎo)血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷，產(chǎn)生大量NO，形成環(huán)式循環(huán)，參與炎性反應(yīng)的過程。近年來，研究發(fā)現(xiàn)趨化因子的可溶性小分子多肽物質(zhì)在呼吸衰竭的炎癥反應(yīng)中起著重要作用［14］。Demir 等［15］在呼吸衰竭患者研究中發(fā)現(xiàn)，NO 水平隨病變程度程度升高而上升，與呼吸衰竭的嚴(yán)重程度密切相關(guān)。這與本研究結(jié)果基本一致，進(jìn)一步表明NO 水平參與呼吸衰竭引起的心肌損害的過程。

為明確影響重癥呼吸衰竭患者發(fā)生心肌損害的危險(xiǎn)因素，本研究進(jìn)行了Logistic 回歸模型分析，結(jié)果顯示ET-1、IL-18、NO 異常升高為影響重癥呼吸衰竭患者發(fā)生心肌損害的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。這與既往學(xué)者研究IL-18、ET-1 水平結(jié)果相似，考慮與重癥呼吸衰竭患者體內(nèi)缺血缺氧性刺激導(dǎo)致患者血象以及臟器功能發(fā)生異常改變，引發(fā)ET-1、IL-18、NO 水平升高有關(guān)［16-17］，進(jìn)一步提示ET-1、IL-18、NO水平在重癥呼吸衰竭患者發(fā)生心肌損害中意義深重。ROC 曲線分析結(jié)果進(jìn)一步提示聯(lián)合檢測三指標(biāo)可作為預(yù)測患者心肌損害的有效手段。

綜上所述，血清ET-1、IL-18 及NO 水平與重癥呼吸衰竭患者心肌損害密切相關(guān)，臨床工作者可通過加強(qiáng)監(jiān)測這三項(xiàng)指標(biāo)，評估疾病進(jìn)展與預(yù)后情況。