鄭麗娜，匡霞

(開封市中心醫(yī)院 血液科，河南 開封 475000)

多發(fā)性骨髓瘤是常見血液系統(tǒng)疾病，調(diào)查顯示，其占所有血液系統(tǒng)腫瘤的10%左右[1]。該病屬于漿細(xì)胞惡性克隆性疾病，化療是主要治療措施，化療手段多種多樣，如VAD、PAD、BADT、MP方案等，但無論哪種化療方案臨床療效均有一定的局限性[2-3]。將VAD方案中長春新堿換成硼替佐米組成PAD方案，硼替佐米屬于26S蛋白酶體抑制劑，對(duì)骨髓瘤細(xì)胞具有較強(qiáng)的殺傷作用，臨床上被廣泛用于多發(fā)性骨髓瘤化療的輔助治療[4]。但目前關(guān)于硼替佐米在多發(fā)性骨髓瘤中的研究主要集中在化療療效及化療毒副反應(yīng)方面，如林樹洪等[5]研究顯示，含有硼替佐米的BCD化療方案對(duì)多發(fā)性骨髓瘤患者的療效明顯優(yōu)于VAD方案，且也較安全，但目前關(guān)于兩種化療方案對(duì)患者骨代謝及免疫功能影響的研究卻不多見。故本研究主要對(duì)比PAD和VAD兩種化療方案對(duì)多發(fā)性骨髓瘤患者的療效。

1 資料與方法

1.1 一般資料采用隨機(jī)數(shù)表法將2016年1月至2019年12月在開封市中心醫(yī)院治療的86例多發(fā)性骨髓瘤患者分為PAD組和VAD組，各43例。所有患者均簽署知情同意書，且本研究經(jīng)開封市中心醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)。

1.2 選取標(biāo)準(zhǔn)(1)納入標(biāo)準(zhǔn)：①年齡35～75歲；②符合《中國多發(fā)性骨髓瘤診治指南(2015年修訂)》[6]中多發(fā)性骨髓瘤診斷標(biāo)準(zhǔn)；③骨掃描顯示至少有1處溶骨病變；④Durie-Salmon(DS)分期Ⅰ～Ⅲ期。(2)排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并其他血液系統(tǒng)疾病；②惡性腫瘤；③精神病或癲癇；④肝腎功能障礙或衰竭；⑤對(duì)本研究藥物過敏或不能耐受化療。

1.3 治療方法VAD組接受VAD化療方案。第1～4天緩慢靜脈注射注射用硫酸長春新堿(廣州白云山明興制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字H44022399)0.4 mg·d-1，靜脈滴注注射用鹽酸多柔比星(深圳萬樂藥業(yè)有限公司，國藥準(zhǔn)字H44024359)10 mg·d-1；第1～4、9～12、17～20天靜脈滴注注射用地塞米松磷酸鈉(重慶萊美藥業(yè)股份有限公司，國藥準(zhǔn)字H20080356)20～40 mg·d-1。PAD組接受PAD化療方案治療。分別于第1、4、8、11天靜脈注射注射用硼替佐米(西安楊森制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字J20050042)1.3 mg·m-2，第1～4天靜脈滴注注射用鹽酸多柔比星10 mg·d-1，第1、2、4、5、8、9、11、12天靜脈滴注注射用地塞米松磷酸鈉20～40 mg·d-1。28 d為1個(gè)療程，兩組均連續(xù)治療4個(gè)療程。

1.4 觀察指標(biāo)

1.4.1臨床療效 按照《中國多發(fā)性骨髓瘤診治指南(2015年修訂)》[6]評(píng)估臨床療效：分為完全緩解(complete relief，CR)、部分緩解(partial relief，PR)、微小緩解(minor relief，MR)、疾病進(jìn)展(progression disease，PD)?？傆行实扔贑R、PR、MR例數(shù)之和除以總例數(shù)。

1.4.2骨代謝指標(biāo) 化療前后分別抽取患者靜脈血約5 mL，離心處理，分離血清，采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)檢測(cè)血清核因子κB受體活化因子配體(receptor activator of nuclear factor kappa B ligand，RANKL)、堿性磷酸酶(alkaline phosphatase，ALP)及骨鈣素(osteocalcin，OCN)水平。

1.4.3免疫功能指標(biāo) 采用流式細(xì)胞儀檢測(cè)化療前后患者細(xì)胞免疫功能，包括CD4+、CD8+以及CD4+/CD8+。

1.4.4不良反應(yīng) 包括骨髓抑制、脫發(fā)、胃腸道反應(yīng)、指尖麻木、腎損傷等。

2 結(jié)果

2.1 一般資料兩組患者一般資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表1。

表1 兩組患者一般資料比較

2.2 臨床療效PAD組治療總有效率高于VAD組(P<0.05)。見表2。

2.3 骨代謝指標(biāo)化療前，兩組RANKL、ALP及OCN水平比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；與化療前比較，化療后兩組患者血清RANKL水平均下降，ALP及OCN水平均升高，且PAD組血清RANKL水平低于VAD組，ALP及OCN水平均高于VAD組(P<0.05)。見表3。

表2 兩組患者臨床療效比較(n，%)

表3 兩組患者化療前后骨代謝指標(biāo)水平比較

2.4 免疫功能化療前，兩組CD4+、CD8+及CD4+/CD8+水平比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；與化療前比較，化療后兩組患者CD4+及CD4+/CD8+水平均升高，CD8+水平均降低，PAD組CD4+及CD4+/CD8+水平均高于VAD組，CD8+水平低于VAD組(P<0.05)。見表4。

表4 兩組患者化療前后免疫功能指標(biāo)比較

2.5 不良反應(yīng)兩組化療期間不良反應(yīng)總發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表5。

表5 兩組患者化療期間不良反應(yīng)發(fā)生率比較[n(%)]

3 討論

多發(fā)性骨髓瘤是因單克隆漿細(xì)胞出現(xiàn)異常惡性增殖，并分泌大量的單克隆免疫球蛋白，誘發(fā)機(jī)體免疫功能失常等而引起的一種惡性血液系統(tǒng)病變，患者多伴有高鈣血癥及骨質(zhì)疏松，造血干細(xì)胞移植及化療是主要治療措施，但造血干細(xì)胞移植的實(shí)施受諸多條件的限制，在臨床應(yīng)用有限，故化療成為臨床應(yīng)用最廣泛的治療手段[7]。

VAD和PAD方案均是常用的化療方案，VAD方案對(duì)腎臟的損傷較小，且價(jià)格便宜，已成為多發(fā)性骨髓瘤的一線化療方案，但隨著臨床應(yīng)用的普及，VAD方案的不足也逐漸顯現(xiàn)，如其對(duì)腫瘤的緩解率較低，且容易發(fā)生耐藥，患者5 a生存率并無明顯升高[8]。硼替佐米屬于蛋白酶體抑制劑，其抗腫瘤作用機(jī)制主要是：其可與蛋白酶體活性位點(diǎn)的蘇氨酸結(jié)合，抑制蛋白酶體活性，進(jìn)而抑制核因子κB(nuclear factor-κB，NF-κB)抑制因子(inhibitory κB，I-κB)的降解，而NF-κB與I-κB順利結(jié)合后對(duì)細(xì)胞增殖相關(guān)基因的表達(dá)有明顯的抑制作用，進(jìn)而可誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡[9]。最新一項(xiàng)研究指出，硼替佐米可協(xié)調(diào)骨髓腫瘤細(xì)胞和基質(zhì)細(xì)胞間作用，故不易發(fā)生耐藥[10]。本研究發(fā)現(xiàn)，PAD組治療總有效率高于VAD組，提示相較于VAD方案，PAD方案對(duì)多發(fā)性骨髓瘤的抗腫瘤療效明顯增強(qiáng)，與高錦宏等[11]報(bào)道一致。本研究中兩組不良反應(yīng)總發(fā)生率無明顯差異，說明PAD方案并未明顯增加化療引起的不良反應(yīng)，但本研究中兩組患者骨髓抑制、脫發(fā)、胃腸道反應(yīng)等發(fā)生率仍較高，臨床應(yīng)用時(shí)應(yīng)密切關(guān)注患者不良反應(yīng)，并給予相應(yīng)的處理措施。

多發(fā)性骨髓瘤患者骨質(zhì)被破壞，患者多伴有骨代謝異常，檢測(cè)骨代謝相關(guān)指標(biāo)可輔助評(píng)估患者病情進(jìn)展。骨質(zhì)破壞主要是由于溶骨與成骨失衡引起的，成骨分化障礙、破骨功能亢進(jìn)共同作用導(dǎo)致骨質(zhì)被破壞，ALP與OCN主要反映成骨細(xì)胞活性，而RANKL則可促進(jìn)破骨細(xì)胞的增殖和分化，是破骨細(xì)胞活性的特異性標(biāo)志物[12]。本研究中，化療后PAD組患者血清RANKL水平低于VAD組，ALP及OCN水平均高于VAD組，提示相較于VAD方案，PAD方案可更有效地促進(jìn)骨形成，抑制骨破壞，進(jìn)而改善多發(fā)性骨髓瘤患者骨代謝情況，與胡蓉等[13]研究結(jié)果一致。研究指出，T淋巴細(xì)胞亞群失衡與多發(fā)性骨髓瘤的發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān)，患者主要表現(xiàn)為CD4+水平下降，CD8+水平升高[14]。本研究中，化療后PAD組患者CD4+及CD4+/CD8+水平均高于VAD組，CD8+水平低于VAD組，提示相較于VAD方案，PAD方案對(duì)多發(fā)性骨髓瘤患者細(xì)胞免疫功能的改善效果更明顯，推測(cè)是因?yàn)榕鹛孀裘椎膽?yīng)用解除了機(jī)體免疫抑制狀態(tài)，有利于免疫功能的提升[15]。

綜上，相較于VAD方案，PAD方案可更明顯改善多發(fā)性骨髓瘤患者機(jī)體細(xì)胞免疫功能，促進(jìn)骨形成，抑制骨破壞，有效調(diào)節(jié)骨代謝。