景賢，陳淑敏，田丹，王東孝

(鄭州頤和醫(yī)院 藥學(xué)部，河南 鄭州 450000)

顱腦損傷病情危重，臨床治療中多采取侵入性操作，病情嚴(yán)重時患者處于昏迷狀態(tài)，呼吸道分泌物難以及時清除，導(dǎo)致病原菌下移至肺部，引發(fā)肺部感染。臨床研究顯示，顱腦損傷術(shù)后肺部感染率超過34%，加快疾病進(jìn)展，危及患者生命[1]。臨床抗生素種類繁多，由于抗生素濫用現(xiàn)象頻繁發(fā)生，致使臨床出現(xiàn)諸多抗生素治療失敗的案例，在具體應(yīng)用時應(yīng)根據(jù)抗生素藥代動力學(xué)原理制定合適的治療方案。近年來，利奈唑胺作為新型噻唑烷酮類藥物，與其他抗生素?zé)o交叉耐藥，在肺部感染治療中顯示出獨特的臨床效果[2]。本研究選取2019年2月至2020年7月鄭州頤和醫(yī)院收治的42例顱腦損傷術(shù)后肺部感染患者作為研究對象，分析利奈唑胺在顱腦損傷術(shù)后肺部感染患者體內(nèi)的藥代動力學(xué)。

1 資料與方法

1.1 一般資料選取2019年2月至2020年7月鄭州頤和醫(yī)院收治的42例顱腦損傷術(shù)后肺部感染患者作為研究對象。男27例，女15例；年齡20～74歲，平均(45.16±11.58)歲；致傷原因為交通事故傷21例，墜落傷13例，其他8例；腦挫裂傷17例，顱底骨折13例，腦干損傷7例，其他5例；有長期吸煙史24例，無長期吸煙史18例；氣管切開時間3～8 d，平均(5.42±1.18)d?；颊呒覍俸炇鹬橥鈺１狙芯拷?jīng)鄭州頤和醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會審核批準(zhǔn)。

1.2 選取標(biāo)準(zhǔn)(1)納入標(biāo)準(zhǔn)：①經(jīng)顱腦CT及MRI等影像學(xué)檢查診斷為顱腦損傷，接受對應(yīng)手術(shù)治療；②術(shù)后肺部聽診聞及干濕啰音，肺部X線顯示小片狀陰影，血常規(guī)結(jié)果顯示白細(xì)胞升高，痰標(biāo)本病原菌培養(yǎng)分離出致病菌，確診為肺部感染；③有利奈唑胺用藥指征，首次接受利奈唑胺治療。(2)排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并其他急慢性感染；②凝血功能及免疫系統(tǒng)異常；③合并嚴(yán)重內(nèi)科疾病、器質(zhì)性病變；④認(rèn)知功能異常。

1.3 研究方法(1)儀器：采用TG1850-WS臺式高速離心機、Agilent 1290高效液相色譜儀、自動進(jìn)樣器及色譜工作站等儀器設(shè)備。(2)用藥方案與采集標(biāo)本：給予患者利奈唑胺(正大天晴藥業(yè)集團有限公司，國藥準(zhǔn)字H20163338)0.6 g，靜脈滴注，每12 h滴注1次，滴注時間為60 min；于給藥前即刻、給藥后0.5、1.0、2.0、3.0、4.0、6.0、8.0、12.0 h采集1 mL靜脈血，置于肝素采血管中，以3 000 r·min-1的轉(zhuǎn)速離心5 min，取血漿0.2 mL，于-80 ℃冰箱保存待測。(3)樣品處理：取離心后血漿樣品0.2 mL置于1.5 mL EP管中，加入20 μL內(nèi)標(biāo)及0.4 mL乙腈，混勻，離心(轉(zhuǎn)速14 000 r·min-1)5 min，取上清液10 μL。(4)色譜分析。使用高效液相色譜法(high performance liquid chromatography，HPLC)檢測血漿中利奈唑胺濃度，色譜條件設(shè)置如下。色譜柱為Hypersil BDS C18柱，3 μm(2.1 mm×100.0 mm)；流動相為水-乙腈(80∶20，V/V)；流速0.8 mL·min-1；柱溫30 ℃；檢測波長254 nm；進(jìn)樣量10 μL。(5)樣品配制：配制0.2、2.0、10.0 mg·L-1的利奈唑胺血漿質(zhì)控樣品，日內(nèi)及日間精密度偏差顯示<15%，血漿中的準(zhǔn)確度為88.2%～112.0%，符合生物分析要求。

1.4 觀察指標(biāo)(1)血漿利奈唑胺濃度：測定與統(tǒng)計患者給藥前即刻、給藥后0.5、1.0、2.0、3.0、4.0、6.0、8.0、12.0 h血漿利奈唑胺濃度。(2)血漿利奈唑胺藥代動力學(xué)參數(shù)：根據(jù)入選患者藥物濃度等采用WinNonLin 6.1藥代動力學(xué)軟件(非房室模型)進(jìn)行藥代動力學(xué)參數(shù)計算，包括消除半衰期(t1/2)、達(dá)峰時間(tmax)、峰濃度(Cmax)、清除率(clearance，CL)、表觀分布容積(apparent volume of distribution，Vd)、血藥濃度-時間曲線下面積(area under plasma concentration-time curve，AUC0～t)。(3)達(dá)標(biāo)概率：使用Crystal Ball軟件，進(jìn)行蒙特卡洛模擬，計算最小抑菌濃度(minimum inhibitory concentration，MIC)，并參照文獻(xiàn)[3]設(shè)定有效治療目標(biāo)靶值為AUC0～24 h/MIC≥59.1，f%T>MIC≥40%，分析不同(1、2、4、8 μg·mL-1)MIC時血漿利奈唑胺達(dá)標(biāo)率。

2 結(jié)果

2.1 血漿藥物濃度靜脈滴注利奈唑胺后1.0 h達(dá)到最大血藥濃度。見表1。

2.2 血漿藥代動力學(xué)參數(shù)見表2。

表2 血漿利奈唑胺藥代動力學(xué)參數(shù)

2.3 達(dá)標(biāo)率以AUC0～24 h/MIC作為評價指標(biāo)，血漿利奈唑胺MIC為1、2、4、8 mg·L-1時達(dá)標(biāo)率分別為98.99%、73.46%、10.01%、0.06%；以f%T>MIC作為評價指標(biāo)，血漿利奈唑胺MIC為1、2、4、8 mg·L-1時達(dá)標(biāo)率分別為99.13%、96.48%、74.12%、19.26%。

3 討論

肺部感染是顱腦損傷術(shù)后常見并發(fā)癥，若未及時治療，可導(dǎo)致呼吸衰竭、休克等，加快病情進(jìn)展，阻礙顱腦損傷恢復(fù)進(jìn)程[4-5]。萬古霉素是臨床治療肺部感染的主要抗生素。研究發(fā)現(xiàn)，利奈唑胺和萬古霉素臨床療效、安全性相當(dāng)，但利奈唑胺細(xì)菌清除率較萬古霉素略高[6]。利奈唑胺具有獨特抗菌機制，其他抗菌藥物主要依靠阻礙病原菌蛋白質(zhì)合成最后階段來抑制病原菌生存，而利奈唑胺作用于病原菌蛋白質(zhì)合成早期，通過阻斷轉(zhuǎn)肽、mRNA位移來抑制病原菌蛋白質(zhì)合成，且特別之處在于利奈唑胺可選擇性結(jié)合到核糖體50S亞基上，干擾30S核糖體、mRNA、起始因子等復(fù)合物形成，不影響機體肽基轉(zhuǎn)移酶活性，故很難與其他抗生素產(chǎn)生交叉耐藥，且在體外也難以誘導(dǎo)耐藥性發(fā)生[7-8]。本研究將其應(yīng)用于顱腦損傷術(shù)后肺部感染患者，結(jié)果顯示，靜脈滴注利奈唑胺后1.0 h可達(dá)到最大血藥濃度，給藥后2.0、3.0、4.0、6.0、8.0、12.0 h血漿利奈唑胺濃度逐漸下降。賀國芳等[9]研究發(fā)現(xiàn)，健康體檢者口服利奈唑胺片于2 h內(nèi)可達(dá)到需要濃度高峰。這說明利奈唑胺起效較快，且靜滴治療起效更快。

本研究結(jié)果還發(fā)現(xiàn)，血漿利奈唑胺藥代動力學(xué)參數(shù)t1/2為(4.19±1.28)h，Cmax為(14.98±3.25)mg·L-1，tmax為(1.02±0.21)h，CL為(8.33±2.19)L·h-1，Vd為(49.05±16.29)L·kg-1，AUC0～t為(78.95±19.22)h·mg-1·L-1。這表明利奈唑胺抗菌活性持續(xù)時間相對較長，但具有時間依賴性，有關(guān)藥品說明書推薦每12 h 給藥600 mg的方案，但在臨床具體應(yīng)用中發(fā)現(xiàn)，并非所有的患者給予此計量均能達(dá)到理想的療效，不同患者療效差異較大，因此應(yīng)快速、準(zhǔn)確監(jiān)測血藥濃度，根據(jù)利奈唑胺血漿濃度及藥代動力學(xué)參數(shù)制定給藥方案，最大程度減少耐藥突變。本研究還發(fā)現(xiàn)，當(dāng)血漿利奈唑胺MIC為1、2、4、8 mg·L-1時，以AUC0～24 h/MIC、f%T>MIC作為評價指標(biāo)發(fā)現(xiàn)，利奈唑胺達(dá)標(biāo)率分別為98.99%、73.46%、10.01%、0.06%以及99.13%、96.48%、74.12%、19.26%，說明利奈唑胺在顱腦損傷術(shù)后肺部感染患者血漿中具有很好的分布性，對肺部感染病原菌抑制效果較佳，能起到滿意的治療效果，在臨床實際應(yīng)用應(yīng)適量增加給藥次數(shù)、劑量，延長靜滴時間，以提高療效。

綜上，利奈唑胺治療顱腦損傷術(shù)后肺部感染患者，血漿藥物濃度與藥代動力學(xué)差異較大，應(yīng)進(jìn)行藥代動力學(xué)研究，針對患者不同病理生理特點，實現(xiàn)細(xì)致化、個體化給藥，以減輕藥物不良反應(yīng)，提高用藥有效性。