付芬芬，尚利宏

(鄭州大學第三附屬醫(yī)院 新生兒科，河南 鄭州 450052)

杜氏肌營養(yǎng)不良(Duchenne muscular dystrophy，DMD)是一種較為常見的進行性肌肉變性疾病，表現(xiàn)為進行性加重的肌萎縮和肌無力，一般在青壯年以前發(fā)病，隨著病情的發(fā)展，很多患者喪失勞動力及行走能力，嚴重影響生活質(zhì)量，甚至危及生命。DMD在疾病早期缺乏典型臨床表現(xiàn)，在新生兒期極易漏診。本文回顧性分析2012年12月至2019年4月鄭州大學第三附屬醫(yī)院收治的7例DMD新生兒的病歷資料，分析其臨床特點，并跟蹤隨訪其病情進展過程，總結如下。

1 資料與方法

1.1 研究對象選取2012年12月至2019年4月鄭州大學第三附屬醫(yī)院收治的7例DMD新生兒為研究對象。患兒監(jiān)護人簽署知情同意書。

1.2 研究方法對7例DMD新生兒的臨床表現(xiàn)、實驗室檢查結果、基因檢測結果等進行總結分析，并電話隨訪追蹤患兒的疾病進展情況，隨訪截止至2020年 1月。

2 結果

2.1 一般資料7例患兒均為男性，其中6例為足月兒，1例為早產(chǎn)兒。見表1。

2.2 臨床表現(xiàn)1例患兒為早產(chǎn)兒，出生后肌張力稍低，吸吮反射、牽拉反射及握持反射弱。其余6例患兒均為足月兒，肌張力正常，吸吮及握持反射等基本正常。7例患兒均無肌無力、肌萎縮、腓腸肌肥大等典型DMD臨床表現(xiàn)。

表1 7例患兒的一般資料

2.3 家族史1例患兒哥哥為DMD患者，余6例無明顯家族史。

2.4 實驗室檢查7例患兒在新生兒期即出現(xiàn)肌酸激酶(creatine kinase，CK)及肌酸激酶同工酶(creatine kinase-MB，CK-MB)明顯升高，為正常值的數(shù)10倍或更高，部分患兒伴有氨基轉(zhuǎn)移酶[谷丙轉(zhuǎn)氨酶(alanine aminotransferase，ALT)和谷草轉(zhuǎn)氨酶(aspartate aminotransferase，AST)]升高。見表2。

2.5 基因檢測對7例患兒均采用多重鏈接酶擴增反應技術結合毛細管電泳方法進行基因檢測，結果顯示6例為DMD基因外顯子缺失變異，1例為DMD基因外顯子重復變異。其中3例患兒母親為DMD基因攜帶者，1例為DMD基因自身突變，3例未進行家系驗證。見表2。

2.6 隨訪1例失訪，3例出現(xiàn)肌營養(yǎng)不良癥狀，余3例目前運動發(fā)育與同齡兒無明顯差異。見表2。

表2 7例肌營養(yǎng)不良患兒實驗室檢查、基因檢測及隨訪情況

3 討論

DMD是X染色體P21上的dystrophin基因缺失或突變引起的神經(jīng)肌肉系統(tǒng)疾病，嚴重影響患兒生活質(zhì)量，常于20歲左右死于呼吸衰竭及心功能衰竭[1]。新生兒期尚未出現(xiàn)典型的臨床表現(xiàn)，目前也缺乏具體的診斷標準，故新生兒期極易漏診。

肌電圖可以鑒別肌源性損傷和神經(jīng)源性損傷，但該檢查為有創(chuàng)檢查，痛覺明顯，新生兒多不易耐受；新生兒運動電位幅度小，因此不適用于新生兒。DMD患者肌肉活檢顯微鏡下可見肌纖維大小不等、肌纖維萎縮、變性、壞死以及伴有不同程度纖維結蹄組織及脂肪組織增生等[2]。有研究發(fā)現(xiàn)，新生兒DMD肌肉活檢鏡下可見肌纖維組織變性、壞死以及結締組織增生等改變[3]，這表明DMD在新生兒期雖為亞臨床表現(xiàn)，但已經(jīng)存在肌肉損傷的病理改變，但肌肉活檢創(chuàng)傷較大，并不是確診DMD的必要條件[4]。

DMD患兒在癥狀前期即可出現(xiàn)CK明顯升高[5]。本研究總結了于新生兒期確診的7例DMD患兒的臨床資料，發(fā)現(xiàn)所有患兒均未出現(xiàn)肌無力及肌萎縮的特征性臨床表現(xiàn)，實驗室檢查發(fā)現(xiàn)CK異常升高，7例患兒CK均>1 000 U·L-1，且經(jīng)相應治療后無明顯下降。因此，對于所有檢查發(fā)現(xiàn)CK異常升高且無臨床癥狀的新生兒，應常規(guī)進行DMD基因檢測。本研究中7例患兒基因檢測結果顯示6例為DMD基因外顯子缺失變異，1例為DMD基因外顯子重復變異。7例患兒雖經(jīng)基因檢測確診，但均為缺乏臨床癥狀的亞臨床患者，對其進行長期隨訪，發(fā)現(xiàn)3例于嬰幼兒期逐漸出現(xiàn)肌營養(yǎng)不良的典型臨床表現(xiàn)，3例患兒目前2歲左右，運動發(fā)育情況與同齡兒無明顯差異，余1例失訪。因此，CK異常升高對新生兒DMD診斷有一定的提示意義，基因檢測有助于確診，可不必行肌電圖、肌肉活檢等有創(chuàng)檢查，以減輕患兒痛苦。

復旦大學兒科醫(yī)院相關數(shù)據(jù)顯示DMD明確診斷的年齡大多在>3～4歲和>7～8歲[6]，但隨著我國二孩政策的實施，多數(shù)家庭一孩處于這兩個年齡段時二孩已經(jīng)出生，無法預防DMD患兒的出生，而新生兒期早期基因確診有利于準確的遺傳咨詢，避免DMD患兒出生，做到優(yōu)生優(yōu)育。另一方面，雖然DMD目前尚不能根治，但早期積極的綜合干預可明顯提高患兒生活質(zhì)量，延長生存時間。目前公認有效的治療策略是糖皮質(zhì)激素結合早期積極康復鍛煉，可以明顯改善患兒預后，降低DMD患兒病死率[7]?；純哼\動功能處于穩(wěn)定期或平臺期(4～6歲)是進行激素治療的最佳時機[8]，因此DMD的早期診斷顯得尤為重要，以免錯過最佳干預時機。

一些新興的基因治療方法為DMD患兒帶來新曙光，目前DMD患兒基因治療方法包括：外顯子跳躍[9]、無義突變通讀[10]、腺病毒介導的外源性微小抗肌萎縮蛋白基因替代治療、基因修復[11]等。基因治療中跳躍51號外顯子的Eteplirsen藥物、PT124等均已進入相關臨床試驗階段[12-13]。因此，對DMD早期診斷、早期綜合治療，可延緩疾病進展，為將來可能根治性治療贏得時間。